Иммунные механизмы псориаза новые стратегии биологической терапии

ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПСОРИАЗА. НОВЫЕ СТРАТЕГИИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Псориаз — хроническое заболевание кожи, которым согласно данным многочисленных исследований страдает около 2% населения. Псориаз значительно снижает качество жизни, а сопутствующая патология, такая как метаболические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания и депрессивные состояния, сокращает продолжительность жизни больных псориазом. В настоящее время достигнут значительный прогресс как в понимании механизмов заболевания и поиске новых способов лечения, так и в стандартизации оценки тяжести заболевания. Современные научные данные указывают на то, что псориаз является иммунозависимым заболеванием с генетической предрасположенностью к его развитию. Важную роль в развитии псориаза играют дендритные клетки и активированные Т-лимфоциты взаимодействие которых запускает ряд механизмов, приводящих в конечном итоге к развитию воспалительного процесса и формированию псориатических поражений кожи. Посредниками в данных механизмах выступают секретируемые иммунокомпетентными клетками цитокины, такие как IL-12, IL-23, IFN-y и TNF-a. Новейший терапевтический подход к лечению псориаза состоит в создании и введении в организм больного специфических моноклональных антител к патогенетически значимым цитокинам. В настоящее время существуют препараты, успешно блокирующие развитие псориатических поражений кожи путем специфического связывания цитокинов IL-12, IL-23 и TNF-a. Препараты, названные устекинумаб и АВТ-874, подтвердили свою терапевтическую активность в отношении псориаза во 2-й и 3-й фазах клинических исследований. Препарат устекинумаб в ходе данных исследований также продемонстрировал сравнимый с плацебо профиль безопасности.Установлено, что с высокой интенсивностью ответа больного псориазом на лечение препаратом инфликсимаб ассоциировался гомозиготный ТТ генотип гена TNF-R-II в 676-м положении и высокий уровень IL10 в сыворотке крови (> 2,7 пг/мл); с ослабленным ответом или отсутствием ответа на лечение препаратом инфликсимаб ассоциировался гомозиготный GG генотип гена TNF-R-II в 676-м положении и низкий уровень IL10 в сыворотке крови (< 1.0 пг/мл). Полученные результаты послужили основанием для разработки метода прогнозирования эффективности лечения больных псориазом генно-инженерным биологическим препаратом инфликсимаб. Получены пилотные результаты, свидетельствующие о возможной взаимосвязи между составом протеома кожи и терапевтическим ответом больного псориазом на лечение препаратом инфликсимаб.

Издание: Вестник дерматологии и венерологии
Год издания: 2010
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2010.-N 1.-С.35-47. Библ. 110 назв.
Просмотров: 152

По материалам www.fesmu.ru

Иммунопатогенез псориаза и псориатического артрита Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Смирнова С.В., Смольникова Марина Викторовна

Актуальность изучения псориаза (ПС) обусловлена ростом заболеваемости, учащением случаев тяжелых форм, таких как псориатический артрит (ПсА). Клиника и исход псориаза и псориатического артрита во многом зависят от степени иммунологических нарушений и дисбаланса цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий. В иммунопатогенезе ПС и ПсА ведущими являются иммунные нарушения, характеризующиеся девиацией цитокинового профиля по Th1-типу (TNFα, IL-2, IFNγ и др.). Проведен анализ данных литературы, раскрывающих особенности иммунопатогенеза ПС и ПсА в ассоциации с характером течения патологического процесса. Привлечено внимание к относительно новым и малоизученным данным о роли цитокинов , продуцируемых Th17и Th22-клетками (IL-17, IL-22, IL-23, IL-26), подсемейства цитокинов IL-19 (IL-19, IL-20 и IL-24) в патогенезе ПС и ПсА. Поиск иммунологических маркеров риска развития ПС и ПсА является важным шагом персонализированного подхода к прогнозу их течения и формированию профилактических мероприятий с целью предупреждения прогрессирования патологии.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Смирнова С.В., Смольникова Марина Викторовна,

Significance of psoriasis (PS) research is determined by increasing incidence of this disorder, higher frequency of severe clinical forms, e.g., psoriatic arthritis (PsA). Clinical course and outcomes of psoriasis and psoriatic arthritis depend on degree of immunological disturbances and imbalance of cytokine regulation of intercellular interactions. The leading immune disorders involved in pathogenesis of psoriasis and PsA are those characterized by alterations of Th1-type cytokine profile (TNFα, IL-2, IFNγ, etc.). We have analyzed publications that reveal some features of PS and PsA immunopathogenesis associated with nature of the diseases. The review draws attention to relatively new and scarcely studied data concerning the role of cytokines produced by Th17and Th22-cells (IL-17, IL-22, IL-23, IL-26), IL-19 subfamily (IL-19, IL-20, IL-24) in development of psoriasis and PsA. Search for the immunological markers predisposing for risk of psoriasis and PsA is an important step in personalized approach to their prediction and planning of preventive measures, in order to prevent progression of this pathology.

Медицинская иммунология 2014, Т. 16, № 2, стр. 127-138 © 2014, СПб РО РААКИ

Medical Immunology 2014, Vol. 16, No 2, pp. 127-138 © 2014, SPb RAACI

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ПСОРИАЗА И ПСОРИАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Смирнова С.В., Смольникова М.В.

ФГБУ«Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» СО РАМН, г. Красноярск, Россия

Резюме. Актуальность изучения псориаза (ПС) обусловлена ростом заболеваемости, учащением случаев тяжелых форм, таких как псориатический артрит (ПсА). Клиника и исход псориаза и псориа-тического артрита во многом зависят от степени иммунологических нарушений и дисбаланса цитоки-новой регуляции межклеточных взаимодействий. В иммунопатогенезе ПС и ПсА ведущими являются иммунные нарушения, характеризующиеся девиацией цитокинового профиля по TM-типу (TNFa, IL-2, IFNy и др.). Проведен анализ данных литературы, раскрывающих особенности иммунопатоге-неза ПС и ПсА в ассоциации с характером течения патологического процесса. Привлечено внимание к относительно новым и малоизученным данным о роли цитокинов, продуцируемых Th17- и Th22-клетками (IL-17, IL-22, IL-23, IL-26), подсемейства цитокинов IL-19 (IL-19, IL-20 и IL-24) в патогенезе ПС и ПсА. Поиск иммунологических маркеров риска развития ПС и ПсА является важным шагом персонализированного подхода к прогнозу их течения и формированию профилактических мероприятий с целью предупреждения прогрессирования патологии.

Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, цитокины, иммунопатогенез

Смольникова Марина Викторовна

к.б.н., ведущий научный сотрудник, лаборатория

клеточно-молекулярной физиологии и патологии

медицинских проблем Севера» СО РАМН

660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана

Поступила 19.05.2013 Отправлена на доработку 10.09.2013 Принята к печати 10.10.2013

Смирнова С.В. — д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела клинической иммунологии и клеточных технологий ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» СО РАМН, г. Красноярск, Россия Смольникова М.В. — к.б.н., ведущий научный сотрудник, лаборатория клеточно-молекулярной физиологии и патологии ФГБУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» СО РАМН, г. Красноярск, Россия

Медицинская иммунология 2014, Т. 16, № 2, стр. 127-138 © 2014, СПб РО РААКИ

Medical Immunology 2014, Vol. 16, No 2, pp. 127-138 © 2014, SPb RAACI

IMMUNE PATHOGENESIS OF PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS

Smirnova S.V., Smolnikova M.V.

Research Institute for Medical Problems of the North, Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation

Abstract. Significance of psoriasis (PS) research is determined by increasing incidence of this disorder, higher frequency of severe clinical forms, e.g., psoriatic arthritis (PsA). Clinical course and outcomes of psoriasis and psoriatic arthritis depend on degree of immunological disturbances and imbalance of cytokine regulation of intercellular interactions. The leading immune disorders involved in pathogenesis of psoriasis and PsA are those characterized by alterations of Th1-type cytokine profile (TNFa, IL-2, IFNy, etc.). We have analyzed publications that reveal some features of PS and PsA immunopathogenesis associated with nature of the diseases. The review draws attention to relatively new and scarcely studied data concerning the role of cytokines produced by Th17- and Th22-cells (IL-17, IL-22, IL-23, IL-26), IL-19 subfamily (IL-19, IL-20, IL-24) in development of psoriasis and PsA. Search for the immunological markers predisposing for risk of psoriasis and PsA is an important step in personalized approach to their prediction and planning of preventive measures, in order to prevent progression of this pathology. (Med. Immunol., 2014, vol. 16, N2, pp 127-138)

Keywords: psoriasis, psoriatic arthritis, cytokines, immunopathogenesis

Address for correspondence:

PhD, Leading Research Associate, Laboratory of cellular molecular physiology and pathology, Research Institute for Medical Problems of the North, Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences 660022, Russian Federation, Krasnoyarsk, P. Zheleznyaka str., 3g. Phone/fax: 7 (391) 228-06-83. E-mail: smarinv@ya.ru

Smirnova S.V., PhD, MD (Medicine), Professor, Deputy Director for Research, The head of the Division of Clinical Immunology and Cell Technologies, Research Institute for Medical Problems of the North, Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation Smolnikova M.V., PhD (Biology), Leading Research Associate, Laboratory of cellular molecular physiology and pathology, Research Institute for Medical Problems of the North, Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk, Russian Federation

Received 19.05.2013 Revision received 10.09.2013 Accepted 10.10.2013

Псориаз (ПС) — хронический эритематоз-но-сквамозный дерматит мультифакториальной природы, относящийся к наследственно детерминируемым, системным заболеваниям, характеризующийся гиперпролиферацией эпидер-мальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменениями в различных органах и тканях на фоне активации Thl-лимфоцитов и повышенной концентрации цитокинов Thl-профиля (IL-2, IFNy, TNFa) [7, 13, 17, 24, 46].

Псориатический артрит (ПсА) представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом, который характеризуется преимущественной локализацией в тканях опорно-двигательного аппарата и приводит к развитию эрозивного артрита, внутрисуставного остеолиза и спондилоартрита [2, 60]. Связь между воспалительным артритом и псориазом была официально признана в 1964 году, хотя впервые описана еще в 1818 году Alibert — основателем французской дерматологической школы [53]. Существующий взгляд на ПсА, как на одну из форм ревматоидного артрита (РА), в настоящее время полностью отвергнут [36]. Точка зрения нозологической самостоятельности ПсА базируется, прежде всего, на вовлеченности и изменении костной ткани и микроциркулярного русла, характерной морфологической картине псориатического сино-виита, клинико-рентгенологических особенностях суставного синдрома, его серонегативности по ревматоидному фактору [27, 60].

Псориаз относится к мультифакториальным заболеваниям. Мультифакториальность в генезе псориаза проявляется в сложном взаимодействии различных наследуемых и многочисленных сре-довых факторов, среди которых следует выделить психотравмирующие ситуации, прием медикаментов, употребление алкоголя, профессиональные вредности, оперативные вмешательства, бытовые условия [3, 9, 23, 24, 50, 65]. Несмотря на большое разнообразие внешних и внутренних факторов, кожа больных ПС обладает способностью отвечать специфическими патоморфологи-ческими изменениями.

Актуальность изучения псориаза обусловлена ростом заболеваемости, учащением случаев тяжелых форм, таких как псориатический артрит, псориатическая эритродермия, экссудативный и пустулезный псориаз, распространенный псориаз с выраженной резистентностью к терапии [11, 18, 27]. Распространенность псориаза в европеоидной популяции составляет 2-3%, который чаще развивается в возрасте 15-30 лет. Поражения суставов при псориазе описаны в возрасте от 9 до 71 года, но с большей частотой патологи-

ческий процесс развивается между 30-50 годами и колеблется от 10 до 40% в структуре больных псориазом. Частота ПсА в общей популяции составляет от 0,04 до 1,4% [27, 32, 49, 57]. Такой широкий разброс показателей связан, прежде всего, с отсутствием общепринятых диагностических критериев псориатического артрита.

Распространенность ПС среди мужчин и женщин одинакова, тогда как ПсА более распространен среди мужчин. У больных ПсА часто наблюдаются генерализованные, преимущественно крупнобляшечные высыпания, и нередко сыпь распространяется на кисти, в том числе на кожу околоногтевых валиков [36, 39]. Предикторами неблагоприятного течения ПсА являются: мужской пол и молодой возраст, дебют псориаза суставного, а не кожного [32, 46]. Интенсивность костно-суставной патологии варьирует от слабо выраженных артралгий до тяжелых форм артрита, деформаций и контрактур, приводящих к существенному снижению качества жизни, потери трудоспособности и ранней инвалидизации. Это определяет проблему формирования псориати-ческой артропатии как чрезвычайно важную медико-социальную проблему.

Динамика формирования кожного и суставного синдромов при ПсА не всегда синхронна. Изменения в области суставов могут возникать после, одновременно или предшествовать появлению псориатических высыпаний на коже, сочетаться с локализованными формами ПС или тяжелыми, атипичными его проявлениями: экссудативными, пустулезными, рупиоидными, а также эритродермией [46]. В большинстве случаев поражение суставов возникает через 2 года и более после манифестации кожных проявлений ПС (около 70% случаев), в 10-20% развиваются синхронно с ним и в 15% предшествуют развитию кожного синдрома [27, 32, 60].

Псориаз имеет триаду характерных феноменов, относящихся к кожным проявлениям: стеариновое пятно (при поскабливании — усиление шелушения, сходное с каплей стеарина); терминальная пленка (после удаления чешуек — в виде тонкой, блестящей поверхности); «кровавая роса» (точечное кровотечение после легкого по-скабливания) [13, 46]. Кроме кожи в патологический процесс при псориазе могут вовлекаться различные органы и системы, но чаще всего костно-суставная система с формированием ПсА [3, 24].

Основными причинами летальных исходов при ПС и ПсА являются многочисленные системные проявления, метаболические нарушения и вызванные ими заболевания сосудов сердца и мозга, фиброз и цирроз печени, хроническая почечная недостаточность [11, 27, 46, 60].

По клинике и прогнозу течения ПсА сопоставим с ревматоидным артритом и болезнью Бехтерева, что диктует необходимость проведения активной и дорогостоящей терапии, направленной на достижение ремиссии или снижение темпов его прогрессирования. Однако выбор результативной терапии до настоящего времени затруднен в связи с отсутствием полного понимания механизма развития ПС и ПсА, в том числе с позиции иммунопатогенеза.

Клеточное и гуморальное звенья иммунитета

Иммунная система — регулируемая гомеоста-тическая система, осуществляющая свои уникальные функции через сеть клеток и цитокинов. Клиника и исход псориаза и ПсА во многом зависят от степени иммунологических нарушений и дисбаланса цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий [1, 4, 11, 15, 17, 21, 24, 38]. В отличие от нормальных физиологических иммунных реакций, при ПС и ПсА уже на раннем субклиническом этапе в результате дефекта эпидермальных структур наблюдается активация клеток иммунной системы, повышение секреции биологически активных веществ. При этом наблюдается гиперпродукция циркулирующих иммунных комплексов, поликлональная гамма-патия, высокая концентрация моноклональных антител к TNFa и к его растворимым рецепторам [11, 13, 46].

В крови больных ПС отмечается достоверное повышение концентрации ^А, ^М и снижение IgG. В синовиальной жидкости выявляются связанные с антигенами IgA, ^М, IgG иммунные комплексы и макрофаги. Количество иммунных комплексов увеличивается при возрастании активности патологического процесса, что способствует активации системы комплемента и стимулирует систему полиморфноядерных лейкоцитов, коррелирующую, с одной стороны, с количеством IgG и IgA в составе иммунных комплексов, а с другой — с активностью суставного процесса [1, 6, 50].

Основу иммунологических нарушений при ПС и ПсА составляет активация клеточного иммунного ответа с ведущей ролью Т-лимфоцитов [24, 46, 57]. Ключевыми событиями в каскаде взаимодействий между клетками воспалительного инфильтрата, кровеносными сосудами и кератиноцитами, приводящими к развитию клинических проявлений заболевания, являются активация и дифференцировка Т-клеток [38]. Показано, что Т-клеточные инфильтраты кожи, синовиальной жидкости при ПсА в основном состоят из CD4+Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины ТЫ-типа [1]. Т-клетки, локализующиеся в эпидермисе и в синовиальной оболочке, способны стимулировать пролиферацию керати-

ноцитов, ответственных за формирование чешуек в очагах поражения кожи. Имеются и другие доказательства участия Т-лимфоцитов в патогенезе ПС и ПсА. Так, при ПсА выявлен высокий уровень ряда провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости и в биоптатах поврежденной синовиальной оболочки [1, 6, 7]. Ключевыми цитокинами активации кератиноцитов при ПС и ПсА являются TNFa и IFNy, синтезируемые активированными Thl-лимфоцитами. Кроме этого, косвенным подтверждением участия клеточного звена иммунитета в развитии ПС и ПсА является их тяжелое течение при сочетании с ВИЧ-инфекцией, при которой происходит дезорганизация клеточного звена иммунного ответа [13, 15, 16, 20] (рис. 1).

Была предложена модель псориаза как аутоиммунного заболевания 1 типа, в основе которого лежит активации ТЫ-лимфоцитов. Главную роль в процессе активации ТЫ-лимфоцитов играет IL-23. Формирование и прогрессирование воспаления связано в основном с гиперпродукцией TNFa, IFNy, IL-17, с генами интерферонов и хемокинов. В свою очередь, хемокины активно привлекают лейкоциты в очаги пораженной псориазом кожи [17, 22, 48, 50].

Существенное место в патогенезе псориаза и псориатического артрита принадлежит дисбалансу провоспалительных и противоспа-лительных цитокинов. Т-лимфоциты в зависимости от секретируемых факторов делятся на клетки ТЫ-типа, продуцирующие такие цитокины, как IL-2, IFNy и TNFa, вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ, и ^2-типа, продуцирующие IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, приводящие к развитию гуморального иммунного ответа, а также на относительно недавно описанную патогенетическую линию CD4+ Т-клеток — ТЫ7-клетки и продуцируемые ими IL-17, IL-22, IL-23, IL-26 [8, 17, 40, 71].

Псориаз ассоциирован с преобладанием цитокинов, продуцируемых ТЫ-клетками и с относительным уменьшением экспрессии цитокинов, продуцируемых ^2-лимфоцитами. При ПсА наблюдается повышение уровня цитокинов, таких как IL-2, IFNy, TNFa, IL-4, IL-6 и других [17, 40]. Переключение на иммунный ответ Th2-типа происходит при увеличении длительности заболевания. Гиперпродукция цитокинов при псориазе наиболее отчетливо отражается на их содержании в «эпицентре» и в зоне воспалительного микроокружения и не всегда соответствует изменениям в периферической крови [5, 19]. Установлена роль IL-3, IFNy, IL-6, GM-CSF, IL-19 в псориатической гиперпролиферации ке-ратиноцитов — своеобразной защитной реакции, которая становится патологической ввиду разба-

По материалам cyberleninka.ru

Новая книга — новый шанс ее выиграть. Издание 2019 г.!

Пройдите новый тест на знание иммунитета при кандидозе!

• Основатель и главный редактор проекта — проф. А.Ю. Сергеев
• Посещаемость сайта свыше 1500 человек в сутки (статистика). Среди более 15000 наших врачей-подписчиков 223 доктора и 1229 кандидатов медицинских наук, заведующие кафедрами, директора институтов и научных центров, руководители здравоохранения. Издание распространяется бесплатно, для использования профессиональных и интерактивных материалов необходима регистрация
• Дерматология в России выходит и обновляется практически ежедневно. Сайт предоставляет возможности коммуникации для практикующих врачей, ученых, преподавателей, представителей общественных организаций и фармацевтической индустрии

Psoriasis is a chronic skin disease — according to numerous studies, about 2% of the population suffer from it. Psoriasis degrades the life quality, and such concomitant pathologies as metabolic disorders, cardiovascular diseases and depression shorten the life expectancy of psoriasis patients. Substantial progress has been achieved today in understanding the mechanisms of the disease, searching for new treatment techniques and standardizing the disease severity According to the recent studies, psoriasis belongs to immune-dependent diseases with genetic predisposition to its development. Dendritic cells and T lymphocytes play an important part in psoriasis development. Their interaction launches a number of mechanisms ultimately leading to the inflammatory process development and formation of psoriatic skin affections. Such cytokines as IL-12, IL-23, IFN-y and TNF-a secreted by immunocompetent cells serve as mediators during such processes. An advanced therapeutic approach to the treatment of psoriasis means creating pathogenetically important cytokine specific monoclonal antibodies and placing them into the body Today there are drugs successfully blocking the development of psoriatic skin affections by means of specific binding of IL-12, IL-23 and TNF-a cytokines. Drugs called ustekinumab and ABT-874 confirmed their therapeutic activity with regard to psoriasis at Phases 2 and 3 of clinical trials. In the course of further trials, ustekinumab also demonstrated a safety profile comparable to that of placebo.

Псориаз — хроническое заболевание кожи, которым согласно данным многочисленных исследований страдает около 2% населения. Псориаз значительно снижает качество жизни, а сопутствующая патология, такая как метаболические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания и депрессивные состояния, сокращает продолжительность жизни больных псориазом. В настоящее время достигнут значительный прогресс как в понимании механизмов заболевания и поиске новых способов лечения, так и в стандартизации оценки тяжести заболевания. Современные научные данные указывают на то, что псориаз является иммунозависимым заболеванием с генетической предрасположенностью к его развитию. Важную роль в развитии псориаза играют дендритные клетки и активированные Т-лимфоциты, взаимодействие которых запускает ряд механизмов, приводящих в конечном итоге к развитию воспалительного процесса и формированию псориатических поражений кожи. Посредниками в данных механизмах выступают секретируемые иммунокомпетентными клетками цитокины, такие как IL-12, IL-23, IFN-y и TNF-a. Новейший терапевтический подход к лечению псориаза состоит в создании и введении в организм больного специфических моноклональ-ных антител к патогенетически значимым цитокинам. В настоящее время существуют препараты, успешно блокирующие развитие псориатических поражений кожи путем специфического связывания цитокинов IL-12, IL-23 и TNF-a. Препараты, названные устекинумаб и ABT-874, подтвердили свою терапевтическую активность в отношении псориаза во 2-й и 3-й фазах клинических исследований. Препарат устекинумаб в ходе данных исследований также продемонстрировал сравнимый с плацебо профиль безопасности.Установлено, что с высокой интенсивностью ответа больного псориазом на лечение препаратом инфликсимаб ассоциировался гомозиготный ТТ генотип гена TNF-R-II в 676-м положении и высокий уровень IL10 в сыворотке крови (> 2,7 пг/мл); с ослабленным ответом или отсутствием ответа на лечение препаратом инфликсимаб ассоциировался гомозиготный GG генотип гена TNF-R-II в 676-м положении и низкий уровень IL10 в сыворотке крови ( Рейтинг:

По материалам www.dermatology.ru

Кожа ассоциирована с иммунной системой и обладает необходимым составом клеток для реализации всех типов иммунных реакций [2]. Кератиноциты, клетки Лангерганса, мастоциты, гранулоциты, фибробласты, специальные лимфоциты – продуцируют широкий спектр биологически активных соединений: молекул адгезии, медиаторов воспаления, цитокинов, факторов роста, хемокинов, интерлейкины, интерфероны.

При действии повреждающих или стимулирующих факторов кератиноциты экспрессируют интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 3, 6, 7, 8, 15, ФНО-α (фактора некроза опухолей-α), колониестимулирующие факторы (гранулоцитарный, макрофагальный), TGF-β (трансформирующий фактор роста-β), интерфероны, хемокины. Привлекают Т-лимфоциты в кожу активированные клетки Лангерганса и т.д.

В коже присутствуют многие иммунокомпетентные клетки (Th 1, Th 2-лимфоциты, макрофаги, В-лимфоциты и др., которые в норме не участвуют в иммунных процессах и вовлекаются в развитие воспалительных реакций лишь при инфекциях, повреждении, развитии стресса и т.д.

Огромное значение имеет активация иммунокомпетентных клеток при псориазе, которая наблюдается уже на ранних этапах развития заболевания.

Псориаз составляет не только медицинскую, но и серьезную социальную проблему [25, 26, 43]. «Болезнь цивилизации» – так характеризуют в настоящее время псориаз ввиду его значительного удельного веса в структуре заболеваний человека [6, 20, 23].

Более 3 % населения земного шара (около 80 млн человек) страдает псориазом, с одинаковой частотой мужчины и женщины [23, 26, 37].

Псориаз является распространенным, многофакторным, иммуноопосредованным хроническим заболеванием кожи [1, 30], характеризующимся гиперпролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы [3, 4, 6, 17, 43].

При псориазе наряду с поражением кожи отмечаются нарушения микроциркуляции, обмена веществ, системная дезорганизация соединительной ткани, поражение суставов, внутренних органов, лимфатических узлов [22, 43].

Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как мультифакториальное, генетически обусловленное иммуновоспалительное заболевание, в основе которого лежит формирование неадекватного иммунного ответа с дисбалансом между регуляторными и эффекторными Т-клетками [4, 9, 12, 15, 17, 29, 43].

Центральное место в инициировании, регуляции и поддержании разнообразия иммунного ответа играют CD4+ Т-(хелперные) клетки (Th).

До недавнего времени превалировала концепция о существовании двух популяций Th-клеток: Th1-клетки, активированные ИЛ-12, синтезируют ИФНγ и опосредуют клеточные иммунные реакции, в то время как Th2-клетки секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и опосредуют гуморальные иммунные реакции [50]. Однако в настоящее время доказано существование еще одной субпопуляции Th-клеток, так называемых Th17-клеток, открытых в 2005 году. Th17-лимфоциты синтезируют широкий спектр цитокинов, в первую очередь, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-22, ФНО-α [32, 41]. Эти клетки играют огромную роль в противоинфекционной защите, прежде всего от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно эллиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов, а также в развитии аутоиммунных заболеваний и в регуляции противоопухолевого иммунного ответа [14, 25].

В последние годы большое значение в развитии псориаза отводится Т-регуляторным клеткам, которые обеспечивают иммунологическую толерантность и ограничение иммунного ответа [33, 49].

Т-регуляторные клетки оказывают супрессорное действие на эффекторные Т-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки посредством секреции ИЛ-10 и TGF-β [9, 49]. Это реализуется при участии белка FOXP3 (ядерный фактор транскрипции-3, связанный с X-хромосомой), который является уникальным маркером Т-регуляторных лимфоцитов. Белок FOXP3 подавляет другие факторы транскрипции: NFAT (ядерный фактор активированных Т-лимфоцитов) и NFκB (ядерный фактор транскрипции каппа B), которые контролируют транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-лимфоцитов, экспрессию мРНК важнейших медиаторов воспаления – цитокинов (ФНО-α, γ-интерферона, ИЛ-2 и др.), факторов роста клеток (GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), ИЛ-3, мембранных костимулирующих молекул CD40L (лиганд молекулы CD40) и CTLA-4 (антиген цитотоксических Т-лимфоцитов-4), молекул адгезии (ICAM – молекула межклеточной адгезии, VCAM – молекула адгезии эндотелия сосудов), хемокинов, и реализацию клеточного иммунного ответа при псориазе [9, 15, 49].

В ряде исследований установлено, что количество Т-регуляторных клеток и в периферической крови, и в коже больных псориазом в прогрессирующий период заболевания и в период ремиссии значительно выше, чем у здоровых лиц. Также показано, что экспрессия мРНК белка FOXP3 в псориатических очагах более чем в 3 раза интенсивнее аналогичного показателя в коже здоровых лиц. Более того, выявлена прямая связь между уровнем экспрессии мРНК белка FOXP3 в коже и количеством Т-регуляторных клеток в периферической крови и коже больных псориазом в прогрессирующем периоде [9, 33, 44].

Это свидетельствует о важной роли дефицита или дисфункции Т-регуляторных клеток в формировании неадекватного иммунного ответа при псориазе, что сопровождается активацией Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа [9, 20, 33].

Рядом авторов у больных с обострением распространенного псориаза выявлены повышение общего числа лимфоцитов, Т-лимфоцитов, клеток с хелперной активностью, содержания иммуноглобулинов М, Е и А, циркулирующих иммунных комплексов, ФНО-a, ИЛ-2, вторичная гранулоцитопатия c повышением поглотительной и киллинговой активности нейтрофилов [38, 44].

Эти данные свидетельствуют о разнообразных нарушениях в иммунорегуляторном и эффекторном звеньях иммунитета, а также подтверждают аутоиммунный характер заболевания [13, 38, 42].

Следует отметить важную роль дендритных клеток в патогенезе псориаза [19, 27, 48]. Дендритные клетки (ДК) – гетерогенная популяция специализированных клеток, основной функцией которых является инициирование и регуляция иммунного ответа. У человека различают две субпопуляции ДК: плазмацитоидные ДК лимфоидного происхождения и миелоидные ДК, имеющие миелоидный гемопоэтический предшественник. Плазмацитоидные ДК способны синтезировать ИНФ-a, секретировать ИЛ-4 и ИЛ-10, которые участвуют в дифференцировке нативных Т-хелперов (Th0) в Т-хелперы 2-го типа (Th2) и В-лимфоцитов в плазмациты [19, 21, 30]. Миелоидные ДК способны захватывать и презентировать чужеродные антигены Т-лимфоцитам с последующей дифференцировкой Th0 в Т-хелперы 1-го типа (Th1), 17-го типа (Th17) или Т-регуляторные клетки [27, 48]. Клетки Лангерганса считаются юными нативными формами миелоидных ДК, и локализуются в тканях, выполняющих барьерную функцию – эпидермис, эпителий кишечника и бронхов. Клетки Лангерганса способны поглощать антиген, подвергать его процессингу с последующей антигенпрезентацией.

На коже у больных псориазом обнаруживается увеличение содержания Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса [3, 18]. При этом происходит активация клеток Лангерганса, что сопровождается измененим фенотипа – утратой специфических маркеров CD207/Langerin, CD1a, появлением молекулы CD11c, продукцией ряда провоспалительных медиаторов, что ведет к пролиферации и дифференцировке антигенспецифичных лимфоцитов, обеспечивающих иммунный ответ. Иммунный ответ, развивающийся при обострении псориаза, начинается с появления большого количества CD11c-позитивных ДК в области формирующейся псориатической папулы [9, 30, 48]. Эти клетки индуцируют воспаление в коже за счет продукции провоспалительных медиаторов – ФНО-a, индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-23 и др., а также обеспечивают развитие Th1- и Th17-опосредованного иммунного ответа, секретируя цитокины ИЛ-12, ИЛ-22 и ИЛ-23 [2, 3, 12, 27, 48].

Особая роль в иммунопатогенезе псориаза в последние годы отводится Th17-лимфоцитам, которые также играют фундаментальную роль в иммунопатогенезе широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системную красную волчанку, а также аллергических заболеваний, трансплантационного иммунитета, ожирения, канцерогенеза и др. [31, 32, 41].

При псориазе количество Th17-лимфоцитов увеличивается в очаге поражения, что сопровождается формированием характерных морфологических изменений в эпидермисе и дерме [33]. В коже Th17-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и др., играющие ключевую роль в патогенезе псориаза, а также стимулирующие ангиогенез и миграцию нейтрофилов [17, 18, 20, 22, 31, 47].

Важнейшим звеном в иммунопатогенезе псориаза является дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [3, 18, 30, 34]. При этом заболевании обнаружена повышенная экспрессия ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23, ФНО-α, ИНФ-γ, ИНФ-α [3, 6, 18, 20, 30].

Большое значение в развитии псориатической болезни принадлежит цитокинам семейства ИЛ-1, которое насчитывает 11 гомологичных цитокинов, обладающих плейотропным характером биологической активности, регулирующих все стадии воспалительной реакции [2, 7]. Основными продуцентами ИЛ-1 в коже являются макрофаги, клетки Лангерганса, кератиноциты, эндотелиоциты, Т-лимфоциты, фибробласты, NK-клетки, нейтрофильные лейкоциты [7]. При этом некоторые из цитокинов синтезируются постоянно [7]. Так, ИЛ-1α постоянно экспрессируется кератиноцитами кожи, обеспечивая обновление эпидермиса, синтез и деградацию коллагеновых волокон и гиалуроновой кислоты в дерме, активирует меланогенез [2].

В условиях воспаления ИЛ-1 индуцирует хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов и макрофагов, пролиферацию эндотелиальных клеток и экспрессию молекул межклеточной адгезии на их поверхности, пролиферацию антигенспецифических Т-лимфоцитов, фибробластов, способствует резорбции костной ткани, служит костимулирующим фактором процесса презентации антигена клетками Лангерганса наивным Т-лимфоцита [7, 18].

Внутриклеточный домен рецептора ИЛ-1 типа I обладает высокой степенью гомологии с внутриклеточным доменом толл-подобных рецепторов (TLRs). Установлено, что после связывания с лигандом TLRs через активацию адапторного белка MyD88 обеспечивают передачу сигнала к ядру клетки с высвобождением ядерного фактора каппа-В (NF-кВ) и транслокацией его в ядро клетки, что приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и костимулирующих молекул, опосредующих адаптивный иммунный ответ [7, 20].

Выявлено, что при псориазе снижена способность кератиноцитов к экспрессии ИЛ-1α, в то время как экспрессия ИЛ-1β повышена [18].

Особого внимания заслуживают ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22, продуцируемые Th17-лимфоцитами [22, 25, 36].

Важная роль в патогенезе псориаза принадлежит ИЛ-6 – гликопептиду с молекулярной массой 26 кДа, состоящему из 212 аминокислот и четырех α-спиральных пучков [35]. К семейству ИЛ-6 относятся также ИЛ-11, ИЛ-31, которые оказывают провоспалительное и иммунорегуляторное действие [7].

ИЛ-6 продуцируется различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, включая Т- и В-лимфоциты, моноциты, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки, клетки трофобласта, опухолевые клетки и др. Индукторами синтеза ИЛ-6 служат ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, ИФН и колониестимулирующие факторы, ингибиторами – ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. ИЛ-6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток. ИЛ-6 способен активировать гены-мишени, участвующие в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток [5].

При псориазе ИЛ-6, синергически взаимодействуя с ИЛ-1 и ФНО-α, вызывает гиперпродукцию эпидермального фактора роста и способствует гиперпролиферации клеток эпидермиса [11, 35]. Коротаевой Т.В. и соавторами (2011) выявлено повышение содержания ИЛ-6 при псориатическом артрите [10].

ИЛ-17А – димерный гликопротеин (15 кДa), состоит из 155 аминокислот, обеспечивает взаимодействие между врожденным и адаптивным иммунитетом. Семейство ИЛ-17 включает ИЛ-17A, B, C, D, E, F, основной функцией которых является активация синтеза провоспалительных цитокинов.

Физиологическая роль ИЛ-17 заключается в участии в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. При псориазе результатом взаимодействия ИЛ-17 с его рецепторами является индукция экспрессии провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и факторов роста, что обеспечивает прогрессирование иммуновоспалительного процесса [22, 28, 31, 45]. Впервые терапевтическая эффективность ингибиции Th17-клеток и синтеза ИЛ-17А была показана у пациентов с псориазом, получавших лечение препаратом устекинумаб (мАТ к ИЛ12/ИЛ23) [28, 40, 42].

В последнее время значительная роль в патогенезе псориаза отводится ряду интерлейкинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-10, 19, 20, 22, 24, 26), опосредующих иммуносупрессивное действие [25, 36]. Так, ИЛ-22, который продуцируется Th17- и Th22-лимфоцитами, при псориазе нарушает терминальную дифференцировку кератиноцитов, вызывая характерные нарушения в эпидермисе у больных псориазом. Это подтверждается выявлением ИЛ-22 мРНК в псориатически поврежденной коже. Более того, уровень ИЛ-22 коррелирует с тяжестью процесса у больных псориазом [24].

При псориазе внимание исследователей привлекает и ИЛ-23, принадлежащий к семейству ИЛ-12. ИЛ-23 продуцируется дентритными и другими антигенпрезентирующими клетками [30]. Он усиливает пролиферацию и нарушает дифференцировку кератиноцитов, что приводит к формированию акантоза в эпидермисе и характерных псориатических высыпаний на коже [18, 22, 25, 47]. Кроме того, ИЛ-23 играет важную роль в развитии псориатического артрита [42].

В последнее время показана значимая роль ИЛ-36 в развитии псориаза. Потеря ИЛ-36Ra, естественного антагониста ИЛ-36, способствует переходу заболевания в более тяжелую форму – пустулезный псориаз [46].

У больных псориазом установлено значительное повышение спонтанной продукции ФНО-α, что играет важную роль в инициации и поддержании активности иммунной системы и воспалительной реакции кожи [25, 30, 34, 36]. В коже ФНО-α продуцируется макрофагами, кератиноцитами, нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками Лангерганса [30, 39]. ФНО-α является мощным индуктором воспалительного ответа и ключевым регулятором врожденного иммунитета, также он участвует в процессах тканевой репарации, перестройки цитоскелета, эпидермальной дифференцировки, регуляции клеточного цикла и апоптоза, что реализуется посредством изменения экспрессии ряда генов [7, 29, 39].

ФНО-α индуцирует созревание клеток Лангерганса и их перемещение к лимфатическим узлам для дальнейшей Т-клеточной активации с формированием Т-лимфоцитов кожи [39]. Провоспалительное действие ФНО-α реализуется путем синтеза провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-γ, ТФР-β (трансформирующий фактор роста-β) [30, 39].

Brezinski E.A. и соавторы (2014) выявили у больных псориазом и псориатическим артритом эндотелиальную дисфункцию, повышение проницаемости капилляров, снижение эластичности артерий и показали, что применение ингибиторов ФНО-α значительно улучшает состояние эндотелия у этих пациентов [16].

ФНО-α непосредственно участвует в формировании характерных псориатических высыпаний за счет активации пролиферации кератиноцитов и предотвращения их апоптоза посредством увеличения количества рецепторов вазоинтестинального пептида (VIP), активации ингибитора активатора плазминогена 2-го типа и ингибитора сериновой протеазы [30].

Установлено, что повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, очагах поражения коррелирует с увеличением площади высыпаний и тяжестью клинических проявлений у больных псориазом [39].

Также выявлено, что ФНО-α стимулирует высвобождение матриксных металлопротеиназ, которые разрушают соединительную ткань и вызывают повреждение суставов, что подтверждается повышением уровня ФНО-α в синовиальной жидкости и в синовиальной оболочке больных псориатическим артритом [28].

В результате накопленных знаний разработан широкий арсенал лекарственных препаратов, ингибирующих ФНО-α, и успешно применяющихся для лечения средне-тяжелых и тяжелых форм псориаза и псориатического артрита – инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт и др. [2, 5, 36, 39].

Немаловажную роль в развитии псориатической болезни играет генетическая предрасположенность к заболеванию, в которой существенное значение имеют гены цитокинов, основных медиаторов иммунного ответа [12, 43, 45]. Так, в последнее десятилетие было обнаружено более десяти локусов «PSORS», расположенных на разных хромосомах и содержащих несколько генов-кандидатов [12].

Генетический полиморфизм rs12188300 гена IL12B, кодирующего белок p40, является новым генетическим маркером псориаза и псориатического артрита [9]. Также выявлена ассоциация полиморфного маркера C-590Т гена ИЛ-4 с псориатическим артритом [8].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о важной роли иммунной системы в развитии псориатической болезни. Глубокое изучение иммунологических механизмов развития псориаза позволит найти новые эффективные методы ее лечения, а значит, и пути повышения качества жизни данной категории пациентов.

Имельбаева Э.А., д.б.н., профессор кафедры лабораторной диагностики ИПО, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Уфа;

Хайруллина Р.М., д.м.н., профессор, врач высшей категории, заведующая лабораторией иммунологии с отделением клинической иммунологии, ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница», главный внештатный иммунолог Министерства здравоохранения республики Башкортостан, г. Уфа.

По материалам fundamental-research.ru