NEOSENSYS.COM Симптомы, диагностика и методы лечения заболеваний.
Оказалось, что язва — инфекционное заболевание, к тому же одно из самых распространенных на Земле. Бактерия, которая вызывает ее, обнаружена в желудках более чем у половины населения Земли. Ее распространенность напрямую зависит от уровня социально-экономического развития: в развитых странах меньше (30-40%), чем в странах третьего мира, где инфекции подвержен почти каждый (до 90%). Прослеживается и наследственный характер болезни, при этом в каждом последующем поколении болезнь начинается в более молодом возрасте и протекает тяжелее.
Ученые еще в XIX веке заподозрили, что гастрит и язвенная болезнь заразны, но установить «виновника» удалось только недавно. В 1982 году австралийские исследователи Барри Маршалл и Робин Уоррен обнаружили бактерию Helicobacter pylori и, тщательно изучив ее влияния на слизистую оболочку желудка, высказали предположение, что она вызывает язвенную болезнь. Для доказательства своей теории Барри Маршалл даже повторил подвиг Луи Пастера и провел на себе опыт по самозаражению — выпил культуру хеликобактера. Через две недели молодой ученый заболел тяжелейшим гастритом, долго и трудно выздоравливал. Но бактериальная природа язвенной болезни была доказана.
Сегодня медики с уверенностью утверждают, что 90% всех случаев язвы 12-перстной кишки и до 80% случаев язвы желудка вызваны именно хеликобактер пилори. Оставшиеся 10-20% обычно связаны с длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов типа аспирина или ибупрофена. Стресс, острая пища, курение, алкоголь, газированные напитки и другие вредные факторы только ухудшают состояние больного, но сами по себе язву не вызывают.
Открытие австралийских ученых в корне изменило подход к лечению. Раньше упор делали на диету, теперь очевидно, что язва — отнюдь не хронический недуг, а болезнь, от которой можно избавиться, принимая антибиотики. В результате даже при запущенной язвенной болезни многим пациентам удается избежать операции. Снизился и уровень заболеваемости раком желудка, который, как выяснилось, провоцирует та же бактерия.
Пища, которую ты съел, попадает в желудок по пищеводу, где она смешивается с желудочным соком, содержащим пищеварительные ферменты и соляную кислоту. Хеликобактер — чуть ли не единственная бактерия, которую не уничтожает желудочный сок — зарывается в слизистую оболочку желудка, нарушая структуру ее тканей и их функции. Это потенциально приводит к появлению воспаления слизистой желудка (гастрита), эрозий и язв.
При ослабленном иммунитете и длительном существовании в организме хеликобактер пилори может распространяться как на вышележащие отделы желудка, так и в луковицу двенадцатиперстной кишки.
Это портрет человека, страдающего язвенной болезнью. Его мучает изжога, тошнота, иногда рвота, боль в области желудка. Может обостриться в промежутках между едой, после еды — сразу или через 2-3 часа.
Чаще всего боли бывают в подложечной области, но могут отдавать под лопатку, в левую сторону грудины (из-за чего их нередко принимают за сердечные), ощущаться как чувство переполнения желудка, тяжести в животе или напоминать чувство голода. Достаточно выпить кислый сок, кофе, спиртное, принять таблетку аспирина, чтобы боль обострилась. Антациды или еда помогают снять неприятные ощущения. Однако через некоторое время мучения возобновляются.
А поскольку при язвенной болезни нарушается пищеварение, то страдает и кишечник. Начинаются отрыжки, изжога. Из-за плохого усвоения пищи развиваются дефицит железа в организме и анемия (малокровие): человек ощущает постоянную усталость, вялость. Ослабевает здоровье в целом, снижается иммунитет.
Инфекция поражает нижнюю часть желудка обычно уже в раннем детстве и «живет» в нем долгие годы. Основной источник язвенной болезни — зараженный человек. Заразиться можно при бытовом контакте: считается, что чаще всего грудной ребенок получает бактерию от инфицированной матери. Не исключено, что бактерия попадает в желудок и через пищу, питье. Подхватить хеликобактер можно через общее постельное белье, полотенце, посуду, рукопожатие и поцелуй. Так что будьте осторожны даже с теми, у кого «легкий гастрит». Ни в коем случае нельзя облизывать ложки, которыми мешаете блюда. Недопустимо брать в рот детские соски.
Горожане болеют язвой желудка и 12-перстной кишки в 2 раза чаще, чем сельские жители, а мужчины (причем нередко молодые) — в 3-4 раза чаще женщин. Больше подвержены риску курящие и любители выпить. Как правило, язва обостряется осенью и весной, когда иммунитет нарушается. Хеликобактер, как и прочие бактерии, предпочитает людей ослабленных. Особенно раздражительных: когда человек нервничает, его желудок вырабатывает соляной кислоты больше нормы. А для язвенной бациллы это самая подходящая среда. В ней она стремительно размножается.
Благодаря новым подходам лечению поддаются 95% случаев язвенной болезни, до 10 раз уменьшается количество таких осложнений, как перфорация язвы и язвенное кровотечение. Сегодня при лечении этого недуга кроме антацидных, вяжущих, обволакивающих, спазмолитических препаратов применяются антибиотики и другие медикаменты последнего поколения. Принимать их необходимо курсом, без перерывов, иначе бактерия останется непобежденной и язву вылечить не удастся. Не занимайтесь самолечением!
При запущенных формах могут развиваться язвы больших размеров, долго не заживающие, не поддающиеся консервативному лечению. И тогда нужна операция по удалению части желудка.
К сожалению, нашей стране принадлежит малопочетное лидирующее место в мире по количеству операций осложненной язвенной болезни. Это связано с отсутствием общей санитарной культуры населения и с низким уровнем жизни. Наши люди зачастую крайне запускают болезнь, пытаются лечиться «бабушкиными средствами» и попадают в больницу в очень тяжелом состоянии, когда требуется уже не просто лечение, а спасение их жизни.
При язве желудка желательно полностью исключить из рациона некоторые продукты. В первую очередь. молоко. Хотя когда-то считалось, что достаточно стакана молока, чтобы снять болевые ощущения при обострении язвы. Увы, но это было обманчивое представление, потому что молоко, как выяснили медики, увеличивает количество желудочных кислот, а не нейтрализует их. Кроме того, в список запрещенных продуктов питания при язве желудка попала любая острая и пряная пища — она усиливает боль, раздражая ткани уже образовавшихся язв на стенках желудка. Придется отказаться от наваристых мясных, грибных, рыбных бульонов, жареных, маринованных, консервированных, кислых продуктов и черного хлеба. Кофе, алкоголь и газировка тоже исключаются — для их переваривания необходимо большое количество желудочных кислот, а их образование провоцирует возникновение язвенной болезни.
Курить натощак вообще вредно, а при язве и гастрите это просто опасно. Не менее вредна жевательная резинка — особенно на пустой желудок, она провоцирует выделение соляной кислоты, желудочного сока. Но поскольку пища не поступила, желудок займется перевариванием собственной слизистой оболочки. По той же причине чрезвычайно вредно голодание. Есть нужно понемногу, но 4-5 раз в день. Полезно за полчаса до еды выпить стакан минеральной воды. Помогают слизистые отвары, особенно кисели, каши — овсяная, рисовая.
Кому необходимо сдавать анализ на хеликобактер пилори
Любые следующие симптомы «желудочного недомогания» должны и стать поводом для посещения гастроэнтеролога или терапевта:
- повторяющиеся боли в области желудка, особенно проходящие после приема еды (признак эрозий и язв),
- появление или усиление изжоги,
- ощущение тяжести в желудке,
- неприятие мясной пищи (вплоть до рвоты).
- И помните: лечению поддаются 95% случаев язвенной болезни.
Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H+/K+-АТФазы.
Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori».
Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D-лансопразол, илапразол и др.).
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori), таких как:
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
Таблица. Фармакокинетика ИПП
Омепразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг
Лансопразол 30 мг
Пантопразол 40 мг
Рабепразол 20 мг
К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН-метрии.
Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH-селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения рКа для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола рКа составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.
В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH-селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH-группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н + /К + – или Н + /Na + -АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).
Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
Именно отличие pH-селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н + -ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.
Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, – изоферментов цитохрома Р450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B12.
Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration, США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии (суточной рН-метрии) или гастроскопии.
На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.