Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Мозговой Сергей Игоревич

Кишечная метаплазия (КМ) желудка представляет собой достаточно сложный процесс изменения клеточного фенотипа под действием факторов внешней среды. В обзоре рассмотрены современные представления о природе этого феномена, обобщены молекулярно-биологические пути формирования кишечного фенотипа с участием запуска саморегулирующейся экспресcии семейства генов CDX и деактивации генов, обеспечивающих появление желудочного клеточного фенотипа. Рассмотрены вопросы классификации , отражены факторы риска и типичные генетические повреждения , увеличивающие вероятность развития рака желудка, дана оценка возможности обратного развития КМ.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Мозговой Сергей Игоревич,

Gastric intestinal metaplasia (IM) is a complex process of change of a cellular phenotype under action of factors of an environment. In the review modern representations about the nature of this phenomenon are considered, molecular ways of formation of an intestinal phenotype with articipation of start automatically adjusting expression of genes CDXfamily and deactivations of the genes providing occurrence of a gastric cellular phenotype are generalized. Questions of classification are considered, risk factors and the typical genetic damages increasing probability of development of a gastric cancer are reflected, the estimation of an opportunity of IM return development is given.

Текст научной работы на тему «Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу»

КИШЕЧНАЯ МЕТАПЛАЗИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА: ОТ ПРИРОДЫ ФЕНОМЕНА К ПРОГНОЗУ

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава»

644043, г. Омск, ул. Ленина, 12

Кишечная метаплазия (КМ) желудка представляет собой достаточно сложный процесс изменения клеточного фенотипа под действием факторов внешней среды. В обзоре рассмотрены современные представления о природе этого феномена, обобщены молекулярно-биологические пути формирования кишечного фенотипа с участием запуска саморегулирующейся экспрессии семейства генов CDX и деактивации генов, обеспечивающих появление желудочного клеточного фенотипа. Рассмотрены вопросы классификации, отражены факторы риска и типичные генетические повреждения, увеличивающие вероятность развития рака желудка, дана оценка возможности обратного развития КМ.

Ключевые слова: слизистая желудка, кишечная метаплазия, классификация, генетические повреждения.

Метаплазия представляет собой процесс перехода одного дифференцированного типа клеток в другой при адаптации к изменившимся условиям окружающей среды [1, 2]. Кишечная метаплазия (КМ) является важным феноменом по нескольким причинам. Во-первых, КМ часто обнаруживается в желудочно-кишечном тракте (особенно в пищеводе и желудке), являясь наиболее частой формой метаплазии данной локализации. Во-вторых, КМ вовлечена в процесс канцерогенез. В настоящий момент принято рассматривать рак желудка (РЖ) как многоступенчатый процесс, так называемый каскад Correa, включающий хронический поверхностный гастрит, гастрит с атрофией желез и кишечной метаплазией и дисплазию/неопла-зию [3, 4]. Однако до сих пор остается неясным, является кишечная метаплазия предраковым изменением слизистой оболочки желудка (СОЖ) с возможностью развития опухоли из данного участка или же маркером увеличенного риска развития, то есть параканкрозным феноменом [2, 5]. Тот факт, что КМ в СОЖ также обнаруживается у лиц с язвой двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с низким риском развития РЖ, как минимум предполага-етсуществование других условий или событий, важных в понимании многоступенчатого генеза рака данной локализации [5]. В-третьих, само появление фенотипа КМ является уникальным событием, возникающим в результате комбинации меняющейся экспрессии генетических факторов, эпигенетических событий, действия факторов транскрипции и факторов роста.

КМ желудка определяется присутствием в СОЖ бокаловидных клеток, кроме которых также могут быть обнаружены клетки Панета и абсорбирующие клетки кишечного эпителия с щеточной каемкой. В метаплазированных железах происходит реорганизация эпителия со смещением зоны пролиферативного ком-партмента от перешейка желез к основанию и модификация стромальных клеток собственной пластинки слизистой, окружающих измененные железы, по кишечному типу [6]. В экспериментальных работах внедрение в СОЖ клеток эмбриональной кишечной мезенхимы вызывало морфогенетическую перестройку с формированием кишечных ворсинок и крипт [7]. Данные признаки указывают на то, что КМ — целостная ткань с измененными свойствами, а не только процесс нарушения дифференци-ровки эпителия.

Характеристика КМ первоначально базировалась на гистохимических методах, которые позволили идентифицировать три различных ее типа [8, 9, 10]: тип I, или полная КМ, для которой характерно наличие абсорбирующих клеток, клеток Панета и бокаловидных клеток с сиаломуцинами, и неполные типы КМ с наличием бокаловидных клеток и столбчатых мукоцитов между ними, в которых гистохимически выявляются сиаломуцины (II тип КМ) или сульфомуцины (III тип КМ). Неполные типы, а особенно тип III, в большей степени ассоциированы с риском возникновения РЖ кишечного типа [9], что выявлено также и в когортных исследованиях [11, 12].

Мозговой С.И. — канд.м.н, доцент кафедры патологической анатомии с курсом клинической патологии, e-mail: simozgovoy@yandex.ru

С помощью методов молекулярной биологии в настоящее время расшифрованы новые механизмы, вовлеченные в процесс формирования КМ. Появились сведения о маркерах диф-ференцировки, которые утрачиваются и приобретаются в процессе морфогенеза. Более того, уже успевшая устояться вышеизложенная гистохимическая классификация КМ после выявления в клетках основных желудочных и кишечных муцинов, определяемых иммуногистохимически, оказалась не вполне состоятельной. Новые представления позволяют выделить два основных типа КМ: полная, или КМ с кишечным фенотипом, и неполная, или КМ со смешанным желудочно-кишечным фенотипом [2, 9, 13]. Полная КМ характеризуется потерей экспрессии в клетках СОЖ желудочных муцинов (MUC1, MUC5AC, MUC6) и увеличением синтеза кишечного муцина MUC2, тогда как неполная КМ — совместной экспрессией желудочных и кишечных муцинов. КМ свойственно появление и других маркеров: кишечного Sialyl-Tn антигена, измененной экспрессии углеводных Льюис-антигенов, увеличения экспрессии тре-фойлового пептида TFF3 и снижения pS2 (TFF1) [2, 9, 14], маркеров кишечной дифференци-ровки — CD10, виллина, сукразы/изомальтазы, карбоангидразы, лактазы, дефензинов [9, 13].

Наличие кишечного фенотипа эпителия напрямую зависит от экспрессии гомеобокс-ного гена CDX2, что многократно подтверждено в исследованиях in vitro, где индуцированная экспрессия CDX2 приводила к кишечной дифференцировке [9, 15, 16]. Кроме того, для CDX2+/—гетерозиготных мышей характерным являлось наличие островков желудочного эпителия в кишечнике [9]. Несколько позже было продемонстрировано, что CDX2 также вовлечен в изменение программы дифференцировки при появлении КМ в СОЖ. Так, например, у трансгенных мышей с эктопической экспрессией CDX2 в желудке развивалась КМ [2, 16]. Это означает, что CDX2 не только ответственен за нормальную кишечную дифференци-ровку, но и обеспечивает ее вне кишечника. Действительно, в целом ряде исследований показано, что экспрессия CDX2 представлена у человека при КМ желудка, пищевода, желчного пузыря [2, 9, 15, 16]. Также вовлечен в дифференцировку клеток по кишечному типу ген CDX1, являющийся гомологом CDX2 [9]. Роль CDX1 и CDX2 в кишечной дифференци-ровке полностью не ясна. Известно, что эти гены действуют как факторы транскрипции для целого ряда кишечных генов, таких как

сукраза-изомальтаза, проглюкагон, карбоанги-драза I (CAI), глюкозо-6-фосфатаза (Glc6Pase) и других [9]. Кроме того, показано, что у трансгенных мышей с эктопической экспрессией CDX2 в желудке параллельно происходила экспрессия и MUC2 [17]. Спорным остается вопрос об обратимости процесса — способна ли активация генов желудочной дифференци-ровки приводить к обратному развитию КМ. M. Ramalho-Santos с соавторами [18] удалось установить, что у мышей, мутантных по гену Shh, определяющему желудочную дифферен-цировку, происходило формирование очагов КМ в СОЖ, то есть кишечный фенотип формировался по умолчанию при выключенном гене Shh. У людей ген Shh экспрессируется в париетальных клетках, в то время как рецептор для кодируемого им белка (Ptc) представлен в главных клетках СОЖ [19]. Количество Shh и Ptc значительно снижено при КМ [19]. Особенно выражено снижение экспрессии Shh при неполной КМ [2, 19]. Установлены и другие гены-кандидаты, участвующие в механизмах желудочной дифференцировки, такие как Sox2 и Runx3 [16, 17].

Вне зависимости от механизмов, приводящих к возникновению КМ, наиболее распространена гипотеза в современных публикациях предполагает, что пусковым моментом метаплазии является изменение программы диф-ференцировки стволовой клетки СОЖ, располагающейся в зоне перешейка желез [2, 9, 13, 19]. Однако некоторые авторы поддерживают гипотезу, согласно которой метаплазия может представлять собой процесс своеобразной пере-дифференцировки. Начало этому процессу дает зрелая клетка СОЖ—мукоцит, утрачивающая признаки специализации при дедифференци-ровке и приобретающая сходство со стволовой клеткой [20]. Также существует гипотеза, отводящая пусковую роль в генезе КМ клеткам костного мозга, с током крови попадающим в СОЖ [21].

Согласно модели, предложенной P. Correa, КМ представляет собой этап онкогенеза в желудке в условиях инфицирования Helicobacter pylori [3]. Эпидемиологические данные подтверждаются лабораторными экспериментами — на модели монгольских песчанок показано, что КМ развивается при хеликобактерной инфекции [23]. Вероятно, КМ представляет собой результат приспособления при неблагоприятных условиях внешней среды и возникает лишь у некоторых индивидуумов. Заманчиво предположить, что восприимчивость для развития КМ является

в свою очередь результатом взаимодействия индивидуальных генетических вариаций (полиморфизма) и факторов окружающей среды. Уместность подобного суждения была продемонстрирована на крысах, где возникновение КМ, вызванной рентгеновским облучением, значительно зависело от породы животных [9]. Описаны механизмы генетической предрасположенности к возникновению КМ у родственников больных РЖ [2]. Установлено, что полиморфизмы гена муцина MUC1, а именно малое число тандемных повторов («small» VNTRs), предрасполагают к развитию неполного типа КМ в португальской и колумбийской популяциях [9]. С развитием кишечной метаплазии также ассоциирован полиморфизм связывающего инсулиноподобный фактор роста протеина-3 (IGFBP-3), антагониста рецептора интерлейкина-1р (полиморфизм тандемных повторов во 2 интроне), интерлейкина-1 при ассоциации IL-10-819TT с развитием КМ и РЖ [9]. Такие факторы патогенности H. pylori, как генотипы babA2, cagA и vacAs1m1, связаны с увеличением риска развития КМ [3]. И наоборот, КМ редко ассоциирована с такими генотипами как cagA-, babA2-, vacAs2m2 [23]. Интересно, что недавно в работе М. Vauhkonen с соавторами была показана возможность значительного снижения экспрессии CDX-2 в СОЖ у пациентов с хроническим гастритом после успешной эрадикации H. pylori [24].

Ассоциация между курением табака и развитием КМ является наиболее изученным проявлением действия факторов окружающей среды. В большинстве исследований было показано, что у курильщиков повышен риск развития КМ и ее прогрессирования до дисплазии/нео-плазии [2] . Однако в нескольких работах такой зависимости выявлено не было [22]. Такие же противоречивые результаты имеют место и при оценке действия этанола. Описан увеличенный риск развития КМ при его постоянном употреблении в различном количестве [9], однако в других исследованиях значительной ассоциации выявлено не было [25]. Избыточное потребление поваренной соли вызывало развитие КМ у монгольских песчанок [3], но не у человека, что показано в нескольких исследованиях [26]. Также была выявлена ассоциация генотипов глутатион^-трансфераз GSTM1 и GSTT1, цитохрома P450 CYP2E1 c1/c1 и приема соли с увеличением риска развития неполной КМ [3, 9, 25]. Противоречивы также положения о протективном действии употребления овощей, фруктов и витаминов [15, 22, 25]. Таким обра-

зом, эпидемиологические данные, собранные к настоящему времени, не могут быть оценены как просто накопление противоречивых результатов. Требуется тщательная оценка методологических аспектов отдельных исследований. Обобщив данные, можно оценить курение как наиболее доказанный фактор риска развития КМ. Употребление поваренной соли, вероятно, также ассоциировано с ее развитием. Взаимодействия между генетическими особенностями индивидуумов, патогенными особенностями различных штаммов H. pylori и канцерогенными факторами, вероятно, будут являться главным аспектом будущих исследований.

Активация главных молекулярных регуляторов кишечной дифференцировки CDX1 и CDX2 факторами окружающей среды и цитокинами, продуцируемыми при воспалении, доказана на моделях in vitro. Так, например, показано, что экспрессия CDX1 увеличивается под действием желчных солей и таких воспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-1р [3, 16, 17]. Интересно, что длительное действие соляной кислоты на кератиноциты слизистой оболочки пищевода вызывает появление экспрессии CDX2, что оценивается как один из механизмов морфогенеза пищевода Барретта [3]. Как это ни парадоксально, также было показано, что действие соляной кислоты в двенадцатиперстной кишке вызывает потерю экспрессии CDX2 и появление желудочной метаплазии [27]. CDX2, также как и CDX1, регулируется in vitro фактором некроза опухоли-а через фактор транскрипции NF-kB [9]. Известно, что CDX1 и CDX2 регулируют экспрессию друг друга, работа этих генов приводит к появлению собственных промоторов, поддерживающих длительную экспрессию и фактически «закрепляющих» кишечный клеточный фенотип [16, 18]. Остается неясным, насколько устойчив этот появляющийся новый клеточный фенотип — КМ, независимый от природы первоначального триггера. Понимание этого механизма могло бы способствовать ответу на вопрос: обратима ли КМ или нет?

Пролонгированные наблюдения и экспериментальные исследования привели к получению спорных результатов в отношении возможного регресса КМ in vivo. В большинстве работ не отмечено статистически значимого регресса КМ в результате эрадикации H. pylori [3, 15, 23]. В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что КМ может медленно прогрессировать или подвергаться обратному развитию при эрадикации H. pylori

и/или применении антиоксидантов [9, 25]. S. Zhu с соавторами не обнаружили статистически значимых различий в регрессе КМ в группах, получающих p-каротин, и зафиксировали более частый регресс метаплазии у пациентов, получавших фолиевую кислоту [28].

Кроме сведений о способности длительно сохраняться или же подвергаться регрессу, накапливаются данные о том, что КМ в редких случаях непосредственно эволюционирует в аденокарциному желудка [20, 22]. У трансгенных по CDX2 мышей РЖ развивается из участков КМ [2, 16]. Описаны характерные для КМ генетические повреждения. Предполагается, что именно они могут быть в ряде случаев ассоциированы с развитием опухолевого роста. Некоторые авторы выдвигают гипотезу, что редукция теломер при гиперплазии h-TERT-позитивных стволовых клеток может являться начальным этапом развития КМ [29]. Анеупло-идии по хромосомам 7, 8, 9 и 17 указываются как характерные для КМ и РЖ [9, 29]. Мутации p53 были идентифицированы в 38-45% случаев КМ, и главным образом регистрировались при неполном ее типе [29]. Микросателлит-ная нестабильность была обнаружена в 27-33% случаев КМ [3]. В 20% случаев КМ была зафиксирована митохондриальная микросател-литная нестабильность [29]. Точечные мутации со сверхэкспрессией ДНК-полимеразы р, приводящие к дополнительным повреждениям генома, были идентифицировано в 28,6% КМ и в 35% случаев РЖ [9].

Согласно приведенным данным КМ представляет собой процесс изменения клеточной дифференцировки с наличием низкой вероятности обратного развития и в редких случаях непосредственно приводящий к развитию РЖ. Пусковая роль принадлежит чаще всего агрессивными штаммам H. pylori и ассоциированным с ними воспалением СОЖ, что у отдельных индивидуумов с наличием генетических полиморфизмов, обеспечивающих большую восприимчивость, сопровождается экспрессией CDX1/2. CDX2 обеспечивает работу целого набора кишечных генов, что приводит к появлению кишечного клеточного фенотипа. Также известно, что КМ, главным образом в случае смешанного желудочно-кишечного фенотипа (неполная КМ), может приобретать ассоциированные с развитием опухолевого роста генетические альтерации и переходить в дисплазию/ неоплазию. Молекулярно-биологические данные также показывают, что CDX2 путем актива-

ции собственного промотора может закреплять кишечный фенотип за клетками, что оспаривает концепцию обратимости. Поэтому будущие исследования этого феномена прежде всего должны ответить на вопрос, идентичны ли молекулярные механизмы, приводящие к появлению КМ, при разных патологических процессах.

1. Kumar V., Cotran R.S., Robbins S.L. Robbins Basic Pathology, 7th Edition. Philadelphia: Saunders, 2003. 873 p.

2. Gutierrez.-Gonz.alez. L, Wright N.A. Biology of intestinal metaplasia in 2008: More than a simple phenotypic alteration // Dig. Liver Dis. 2008. 40. 510—522.

3. Correa P., Piazuelo M.B. Natural history of Helicobacter pylori infection // Dig. Liver Dis. 2008. 40. 490-496.

4. Кононов А.В. Интерпретация понятия диспла-зия/интраэпителиальная неоплазия в международных классификациях опухолей пищеварительного тракта // Арх. пат. 2005. 6. 44-48.

KononovA.V. Interpretation for concept dysplasia/ intraepithelial neoplasia in the TNM classification for tumors of the digestive apparatus // Arch. Path. 2005. 6:44-48.

5. El-Zimaity H.M.T., Ramchatesingh J., Ali Saeed M. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history // J. Clin. Pathol. 2001. 54. 679-683.

6. Mutoh H., Sakurai S., Satoh K. et al. Perycriptal fibroblast sheath in intestinal metaplasia and gastric carcinoma // Gut. 2005. 54. 33-39.

7. Sakagami Y., Inaguma Y., Sakakura T. et al. Intestine-like remodeling of adult mouse glandular stomach by implanting of fetal intestinal mesenchyme // Cancer Res. 1984. 44. 5845-5849.

8. Jass J.R., Walsh M.D. Altered mucin expression in the gastrointestinal tract: a review // J. Cell. Mol. Med. 2001. 5. 327-351.

9. Mesquita P., Raquel A., Nuno L. et al. Metaplasia— a transdifferentiation process that facilitates cancer development: the model of gastric intestinal metaplasia // Crit. Rev. Oncog. 2006. 12. 3-26.

10. Мозговой С.И., Яковлева Э.В., Лининг Д.А., Кононов А.В. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: классификация, методика детекции и сложности гистопатологической интерпретации с позиций современной практической гистохимии // Эксперим. клин. гастроэнтерол. 2004. 1. 114-126.

Mozgovoy S.I., Yakovleva E.V., Lining D.A., Kononov A.V. Intestinal metaplasia of the stomach mucous coat: classification, detection approach and difficulties of the histopathologic interpretation from the modern practical histochemestry poin of view // Eksperim. Klin. Gastroentorol. 2004. 1. 114-126.

11. Filipe M.I., Munoz N., Matko I. et al. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia // Int. J. Cancer. 1999. 57. 324-329.

12. Dinis-Ribeiro M., Lopes C., da Costa-Pereira A. A follow up model for patients with atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia // J. Clin. Pathol. 2004. 57. 177-182.

13. Tatematsu M., Tsukamoto T., Inada K. Stem cells and gastric cancer: role of gastric and intestinal mixed intestinal metaplasia // Cancer Sci. 2003. 94. 135—141.

14. de Faria P.C. Jr., Andreollo N.A., Trevisan M.A. et al. Relationship of the sialomucins (Tn and Stn antigens) with adenocarcinoma in Barrett’s esophagus // Rev. Assoc. Med. Bras. 2007. 53. 360-364.

15. Kakinoki R., Kushima R., Matsubara A. et al. Re-evaluation of histogenesis of gastric carcinomas: A comparative histopathological study between Helicobacter pylori-negative and H. pylori-positive cases // Dig. Dis. Sci. 2008. Epub ahead of print.

16. Satake S., Semba S., Matsuda Y. et al. Cdx2 transcription factor regulates claudin-3 and claudin-4 expression during intestinal differentiation of gastric carcinoma // Pathol. Int. 2008. 58. 156-163.

17. Mesquita P., Jonckheere N., Almeida R. et al. Human MUC2 mucin gene is transcriptionally regulated by Cdx homeodomain proteins in gastrointestinal carcinoma cell lines // J. Biol. Chem. 2003. 278. 51549-51556.

18. Ramalho-Santos M, Melton D.A., McMahon A.P. Hedgehog signals regulate multiple aspects of gastrointestinal development // Development. 2000. 127. 2763-2772.

19. Faller G., Kirchner T. Immunological and morphogenic basis of gastric mucosa atrophy and metaplasia // Virchows Arch. 2005. 446. 1-9.

20. Kirchner T., Muller S., Hattori T. et al. Metaplasia, intraepithelial neoplasia and early cancer of the stomach are related to dedifferentiated epithelial cells defined by cytokeratin-7 expression in gastritis // Virchows Arch. 2001. 439. 512-522.

21. Houghton J., Stoicov C., Nomura S. et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells // Science. 2004. 306. 1568-1571.

22. Zheng Q., Chen X.Y., Shi Y. et al. Development of gastric adenocarcinoma in Mongolian gerbils after longterm infection with Helicobacter pylori // J. Gastroenterol Hepatol. 2004. 19.1192-1198.

23. Zambon C.F., Navaglia F., Basso D. et al. Helicobacter pylori babA2, cagA, and s1 vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia // J. Clin. Pathol. 2003. 56. 287-291.

24. Vauhkonen M., Vauhkonen H., Sipponen P. Helicobacter pylori infection induces a reversible expression of the CDX2 transcription factor protein in human gastric epithelium // 2008. 15. 1-7.

25. Kim N., Park Y.S., Cho S.I. et al. Prevalence and risk factors of atrophic gastritis and intestinal metaplasia in a Korean population without significant gastroduodenal disease // Helicobacter. 2008. 13. 245-255.

26. Kato I., Vivas J., Plummer M. et al. Environmental factors in Helicobacter pylori-related gastric precancerous lesions in Venezuela // Cancer. Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. 13. 468-476.

27. Faller G., Dimmler A., Rau T. et al. Evidence for acid-induced loss of Cdx2 expression in duodenal gastric metaplasia // J. Pathol. 2004. 203. 904-908.

28. Zhu S., Mason J., Shi Y. et al. The effect of folic acid on the development of stomach and other gastrointestinal cancers // Chin. Med. J. 2003. 116. 15-19.

29. Tahara E. Genetic pathways of two types of gastric cancer // IARC Sci. Publ. 2004. 157. 327-349.

INTESTINAL METAPLASIA OF THE STOMACH MUCOUS COAT: FROM PHENOMENON NATURE TO PROGNOSIS

Sergey Igorevich MOZGOVOY

Omsk State Medical Academy

Gastric intestinal metaplasia (IM) is a complex process of change of a cellular phenotype under action of factors of an environment. In the review modern representations about the nature of this phenomenon are considered, molecular ways of formation of an intestinal phenotype with articipation of start automatically adjusting expression of genes CDX-family and deactivations of the genes providing occurrence of a gastric cellular phenotype are generalized. Questions of classification are considered, risk factors and the typical genetic damages increasing probability of development of a gastric cancer are reflected, the estimation of an opportunity of IM return development is given.

Современные представления о диагностике и патогенезе атрофического гастрита (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Субботин А.М., Блашенцева С.А.

В статье обсуждаются вопросы, касающиеся определения, этиологии, патогенеза и особенностей диагностики хронического атрофического гастрита, а также возможности развития рака желудка на фоне сочетанной патологии атрофического гастрита и кишечной метаплазии слизистой желудка . Представлена возможность выбора тактики клинического наблюдения пациентов с желудочно-кишечной эпителиальной неоплазией на основании Венской классификации. Кроме того, доказано неоспоримое преимущество использования системы OLGA над Сиднейской системой гастритов при оценке биоптатов слизистой желудка, позволяющей утверждать, что наибольшие степень и выраженность атрофии выявляются у пациентов с ранним раком желудка кишечного типа .

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Субботин А.М., Блашенцева С.А.,

The article presents issues concerning the definition, etiology, pathogenesis and peculiarities of chronic atrophic gastritis diagnostics. Also, the possibility of gastric cancer development agains the background of the combined pathology of atrophic gastritis and intestinal metaplasia of gastric mucosal tunic is discussed. The possibility of choosing the follow-up tactics of patients with gastrointestinal epithelial neoplasia on the base of Vienna classification is presented. Besides the certain advantage of using OLGA system over Sydney system of gastritis in cases of assessment of gastric mucosa’s tunic biopsy material is proved thus it makes possible to claim that the highest grade and intensity of atrophy are revealed in patients with early gastric cancer of intestinal type .

Текст научной работы на тему «Современные представления о диагностике и патогенезе атрофического гастрита (обзор литературы)»

© А.М. Субботин, С.А. Блашенцева, 2010 УДК 616.33-002.27-07-092

современные представления о диагностике и патогенезе атрофического гастрита

А.М. субботин1, с.А. Блашенцева2

modern coNcEpTioN oF ATRopHic GASTRITiS’S DiAGNoSTicS

A.M. Soubbotin, S.A. Blashentseva

1 МЛПУ «Городская больница № 13» г. Нижний Новгород

2 Самарский государственный медицинский университет, Самара

реферат. В статье обсуждаются вопросы, касающиеся определения, этиологии, патогенеза и особенностей диагностики хронического атрофического гастрита, а также возможности развития рака желудка на фоне сочетанной патологии атрофического гастрита и кишечной метаплазии слизистой желудка. Представлена возможность выбора тактики клинического наблюдения пациентов с желудочно-кишечной эпителиальной неоплазией на основании Венской классификации. Кроме того, доказано неоспоримое преимущество использования системы OLGA над Сиднейской системой гастритов при оценке биоптатов слизистой желудка, позволяющей утверждать, что наибольшие степень и выраженность атрофии выявляются у пациентов с ранним раком желудка кишечного типа.

Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия слизистой желудка, система OLGA, ранний рак желудка кишечного типа.

Abstract. The article presents issues concerning the definition, etiology, pathogenesis and peculiarities of chronic atrophic gastritis diagnostics. Also, the possibility of gastric cancer development agains the background of the combined pathology of atrophic gastritis and intestinal metaplasia of gastric mucosal tunic is discussed. The possibility of choosing the follow-up tactics of patients with gastrointestinal epithelial neoplasia on the base of Vienna classification is presented. Besides the certain advantage of using OLGA system over Sydney system of gastritis in cases of assessment of gastric mucosa’s tunic biopsy material is proved thus it makes possible to claim that the highest grade and intensity of atrophy are revealed in patients with early gastric cancer of intestinal type.

Key words: chronic atrophis gastritis, intestinal metaplasia of gastric mucosal tunic, OLGA system, early gastric cancer of intestinal type.

По данным литературы последних лет, повышенный интерес исследователей к проблеме диагностики хронического атрофического гастрита как предракового заболевания желудка проявляется наиболее часто. Это связано с тем, что рак желудка (РЖ) остается одним из самых распространенных заболеваний в мире. В России в структуре онкологической заболеваемости РЖ находится на 2-м месте по частоте регистрации как у мужчин, так и у женщин [1]. По уровню смертности от РЖ в России в ранжированном ряду 45 стран 2-е место занимают мужчины и 3-е место — женщины [2].

Несомненно, что успехи в ранней диагностике, а следовательно, и в снижении смертности от РЖ, могли

быть достигнуты только путем изучения этиологии и патогенеза заболевания, а также особенностей гистологической перестройки тканей при данной патологии. Поэтому профилактика РЖ является актуальной проблемой современной гастроэнтерологии [3, 4].

В настоящее время к основным предраковым состояниям желудка относят хронический атрофический гастрит и инфекцию Helicobacter pylori (H.p.), а к основным предраковым изменениям — кишечную метаплазию (КМ) и дисплазию эпителия слизистой желудка [5].

Хронический атрофический гастрит (ХАГ) — одно из наиболее частых предраковых состояний желудка [4, 6, 7]. По результатам эпидемиологических ис-

следований РЖ в 75% случаев развивается на фоне атрофического гастрита [4].

В свою очередь, хронический гастрит (ХГ) — одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (Григорьев П.Я., 1990; Compton С, 1998). В странах с развитой статистикой он диагностируется у 80—90% населения, причем атрофический гастрит встречается в 5% случаев у лиц моложе 30 лет, в 30% случаев — у лиц в возрасте от 31 до 50 лет и в 50—70% случаев — у лиц старше 50 лет. Взаимосвязь хронического гастрита и РЖ была доказана рядом научных исследований как за рубежом, так и в России в 50—70-х гг. XX в., т.е. до открытия Н.р. Еще в тот период было отмечено, что необходимым условием для возникновения РЖ является нарушение клеточного обновления — КМ и атрофия слизистой оболочки, создающие предпосылки для дисплазии эпителия, — практически об-лигатного предракового состояния [8,9,10]. Данный каскад патологических явлений в качестве модели развития РЖ предложил в 1988 г. Р. Сотеа, однако в то время в этой модели не нашлось места для Н.р. [11]. Только двумя годами позже автор ввел Н.р. в качестве этиологической причины ХГ и соответственно РЖ (рис. 1) [12, 13].

Указанная последовательность патологических явлений в последние годы стала широко известна и получила название парадигмы желудочного канцерогенеза. Таким образом, хеликобактерная инфекция, хронический гастрит, атрофия, кишечная метаплазия и рак желудка — звенья одной цепи, характеризующиеся развитием дисрегенераторных изменений эпи-

телия, создающего, в свою очередь, фон для развития РЖ кишечного типа [14, 15]. Развитие дистального РЖ по времени может занять несколько десятилетий, в течение которых у большинства пациентов последовательно сменят друг друга стадии желудочного канцерогенеза, включающие заражение Н.р., развитие активного ХГ, возникновение атрофии слизистой и КМ, дисплазии эпителия с последующей трансформацией в рак [16, 17, 18, 19, 20, 21].

Риск развития РЖ значительно повышается при сочетании предраковых состояний с предраковыми изменениями слизистой оболочки в 26 и 132 раза при умеренной и тяжелой дисплазии желудочного эпителия соответственно. Возможность предотвратить развитие РЖ обусловлена потенциальной обратимостью этих изменений, что, в свою очередь, зависит от их ранней диагностики [8, 22].

Однако приведенные выше факты не отвечают на ряд важнейших вопросов: почему Н.р. вызывает и другие заболевания (язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфому), крайне редко сочетающиеся с РЖ, почему только у небольшого числа больных (1—2%) с Н. р/’/огу-ассоциированным гастритом развивается дистальный РЖ [23, 24], а также, почему КМ (дифференцированный эпителий, не способный к делению) является фоном для возникновения РЖ?

Высказывается мнение, что маркером повышенного риска возникновения последнего является не столько тип КМ, сколько площадь замещения желудочного эпителия [25]. Поэтому важнейшими факторами, способствующими развитию РЖ у больных с

Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process //Cancer Res. -1992. -Vol.52. -P. 6735-6740.

наличием КМ, являются неполный ее тип и большая площадь замещения желудочного эпителия.

По мнению Л.И. Аруина и соавт. (2009), в современной гастроэнтерологии принято считать, что ХГ не имеет клинических проявлений, а является морфологическим феноменом, отражающим развитие и исход воспаления слизистой оболочки, которые должны быть зафиксированы в патолого-анатомиче-ском диагнозе по материалам биопсии желудка. На стадии атрофии ХГ многократно увеличивается риск развития РЖ, поэтому верификация атрофии имеет важнейшее клиническое значение с позиций вторичной профилактики РЖ.

Одним из атрофических гастритов согласно Хьюстонскому пересмотру Сиднейской системы и предложенным классификационным дополнениям является аутоиммунный ХГ тела желудка, который характеризуется очаговым или диффузным атро-фическим гастритом тела желудка и неизмененной слизистой оболочкой или поверхностным гастритом антрума желудка (Н.р.-негативный). У этой группы больных определяются аутоантитела типа IgG к париетальным клеткам (в 95% случаев), аутоантитела типа IgG к ферменту К/№-АТФазе в париетальной клетке (в 70% случаев) с развитием умеренной или выраженной секреторной недостаточности; аутоантитела типа IgG к внутреннему фактору Кастла (в 50% случаев) с развитием через пять-шесть лет гиперхромной В12-дефицитной анемии, к которой через пять-шесть лет при отсутствии лечения присоединяется фуникулярный миелоз спинного мозга с развитием пернициозной злокачественной анемии; гипопепсиногенемия 1, гипергастринемия с последующей гиперплазией антральных G-клеток. Возможно развитие злокачественного карциноида из ECL-клеток тела желудка вследствие гипергастри-немии, которая приводит к очаговой гиперплазии ECL-клеток тела желудка. Эти же изменения могут служить основой для развития РЖ (гипергастринемия в сочетании с секреторной недостаточностью желудка — в условиях анацидности желудок заселяется кишечными бактериями, которые переводят нитраты в нитриты — потенциальные канцерогены первого порядка); возникает «диффузная» форма рака желудка.

При Н.р.-ассоциированном ХГ антрума желудка обнаруживают мультифокальный или диффузный атрофический гастрит с частым развитием КМ в ант-руме желудка, неизмененную слизистую оболочку или поверхностный гастрит в теле желудка; H.p. об-

наруживается в 95% случаев; фиксируется сохраненная или повышенная секреторная функция желудка; нормопепсиногенемия 1 или гиперпепсиногенемия 1; нормогастринемия или гипогастринемия при нормальном числе или гипоплазии антральных G-клеток в зависимости от степени выраженности ХАГ; аутоантитела типа IgG к G-клеткам обнаруживаются в 10—15% случаев. Эти изменения могут трансформироваться в «кишечную» форму РЖ. Смешанный хронический пангастрит характеризуется мультифокальным и реже диффузным атрофическим гастритом антрума и тела желудка; H.p. обнаруживается в 70% случаев. Эта форма гастрита характеризуется сохраненной или чаще умеренной секреторной недостаточностью; нор-мопепсиногенемией 1, реже гипопепсиногенемией 1, нормогастринемией, реже гипогастринемией при нормальном числе, реже гипоплазией антральных G-клеток. Эти изменения слизистой оболочки могут служить основой для развития «кишечной» формы РЖ.

Основными морфологическими критериями атрофического гастрита являются дистрофические и дис-регенераторные изменения клеток поверхностного эпителия и наличие сплошной воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка в сочетании с уменьшением числа (атрофией) нормальных желез. В зависимости от уменьшения количества желез в собственной пластинке слизистой оболочки выделяют умеренную и выраженную степени атрофии (менее 50% в поле зрения и более 50% в поле зрения окуляра микроскопа). В 50% случаев атрофический гастрит сочетается с элементами «структурной перестройки» слизистой оболочки (КМ, пилорическая метаплазия фундальных желез, ворсинчатая метаплазия, панкреатическая метаплазия, дисплазия или неоплазия эпителия).

При хеликобактерном гастрите отличить истинную атрофию от ложной можно на основании динамического наблюдения после успешной противомикроб-ной терапии. Если воспалительная инфильтрация исчезла или значительно уменьшилась и железы сблизились между собой, диагноз атрофии снимается. Если на месте инфильтрата соединительнотканные прослойки и железы по-прежнему раздвинуты, можно говорить об истинной атрофии [26]. Отличать истинную атрофию от ложной следует не только для обеспечения «чистоты диагноза», но и исходя из практической значимости. Только истинная атрофия может рассматриваться в качестве предракового состояния.

Вне зависимости от механизмов повреждения слизистая оболочка желудка может регенерировать и восстанавливать свою первоначальную структуру или подвергаться адаптивным регенераторным изменениям. Если поврежденные железы не могут регенерировать, их место занимает так называемый экстрацеллюлярный матрикс или фибробласты. Подобные картины необратимой утраты функциональных структур представляют собой истинную атрофию. Другой путь развития атрофии — образование на месте специализированных клеток метапластического эпителия.

Основываясь на этих соображениях, R. Genta (1997) предложил «точное определение» атрофии. Атрофией следует считать необратимую утрату желез желудка с замещением их метаплазированным эпителием или фиброзной тканью. Если эти признаки отсутствуют, но в биоптатах на фоне воспаления желез мало, о наличии или отсутствии атрофии можно будет судить по результатам повторной биопсии и не раньше, чем через 6 мес после эрадикации Н.p.

Элементы «структурной перестройки» есть результат «качественной» дисрегенерации недифференцированных клеток, при этом недифференцированные клетки эпителия желез относят к стволовым клеткам — родоначальникам всех прочих видов клеток поверхностного и железистого эпителия [27]. Среди них наиболее часто встречается КМ, впервые обнаруженная Купфером более 100 лет назад. С позиций современного понимания процесса метаплазии как адаптивной перестройки на иной клеточный фенотип — более приспособленный к изменившимся условиям окружения, полную КМ можно рассматривать в качестве начального этапа такой перестройки, а неполную — как нарушение процессов дифференцировки в данной клеточной линии. Встречается КМ достаточно часто. В пожилом возрасте находят ее и у практически здоровых людей, но особенно часто — при ХГ. При атрофическом гастрите и РЖ она наблюдается почти в 100%, при язвах желудка — в 81—100%. Диагностируют КМ не только при гистологическом исследовании, но и макроскопически, окраской слизистой оболочки метиленовым синим, избирательно связывающимся с кишечным эпителием. При этом можно судить и об объеме метаплазии: слабая метаплазия занимает до 5% поверхности желудка; умеренная — до 20% и выраженная — свыше 20%.

В настоящее время принято выделять два типа КМ: полную, напоминающую тонкую кишку и неполную —

толстую. Эти типы отличаются не объемом (полное или неполное замещение слизистой оболочки по площади и в глубину), а по соотношению клеточных элементов и по некоторым их гистохимическим свойствам. Полная КМ не имеет морфологических сходств с дисплазией, отчасти поэтому данный тип не относят к предраковым изменениям. Для нее характерно наличие всех клеток, свойственных тонкой кишке, которые обычно выстилают регулярные тубулярные образования. При неполной КМ бокаловидные клетки расположены среди высоких призматических клеток, напоминающих колоноциты. Наиболее часто при ХГ встречается полная КМ. Неполную метаплазию находят всего у 11% больных всеми доброкачественными заболеваниями желудка. Выявление неполной КМ показало высокую специфичность этого признака (98%) для РЖ, однако чувствительность оказалась достаточно низкой — всего 38% [27], что свидетельствует об ограниченном значении неполной КМ как показателя прогноза развития РЖ кишечного типа. То, что полная КМ распространена значительно шире, чем неполная, и то, что они нередко сочетаются, позволяет предположить, что неполная метаплазия развивается из полной. Могут быть два вида сочетания этих типов КМ. Чаще они видны в соседних участках слизистой оболочки, реже — в пределах одной железы.

Пилорическая метаплазия фундальных желез внешне напоминает пилорические железы желудка. Она характеризуется образованием на месте главных слизистых желез, напоминающих пилорические. Эта метаплазия может быть диффузной и очаговой. При диффузной зона пилорических желез сдвигается в оральном направлении на территорию фундального отдела желудка. Очаговая метаплазия проявляется замещением отдельных фундальных желез на фоне воспаления и нарушений клеточного обновления.

Дисплазия, являющая собой более высокую ступень канцерогенеза, — это процесс, при котором наблюдается патологическая пролиферация, клетки с признаками атипии, а также стратификация клеточных слоев. В зависимости от выраженности ядерной и клеточной атипии различают дисплазию низкой, умеренной и высокой степени, процесс прогрессиро-вания от степени к степени может занимать от 3 мес до 2 лет. При этом риск перехода низкой степени дисплазии в высокую достигает 10%, а риск развития РЖ при наличии высокой степени дисплазии — 50—96%. Вероятность регрессии высокой степени дисплазии в умеренную составляет 10%. В то же время дисплазия низкой степени в 60% случаев может быть обратимой,

что очень важно для принятия мер в случае раннего ее выявления.

До недавнего времени существовали значительные различия в интерпретации неопластических изменений желудка между японскими и западноевропейскими морфологами. Дисплазия высокой степени, диагностированная европейцами, японскими исследователями рассматривалась как неинвазивный рак. С целью унификации номенклатуры во время прохождения Всемирного конгресса гастроэнтерологов в Вене 5—6 сентября 1998 г. группа ведущих морфологов выработала консенсус по классификации опухолей желудочно-кишечного тракта, известный как «Венская классификация желудочно-кишечной эпителиальной неоплазии» [28]. На основании Венской классификации врач может выработать тактику клинического наблюдения каждого из пациентов.

Исходя из этой классификации, пациенты I категории имеют нормальную слизистую, слизистую с реактивными, регенеративными гиперпластическими, атрофическими и метапластическими изменениями, но с отсутствием неоплазий или дисплазий. Данная группа не требует обязательного дальнейшего обследования.

Пациенты II категории, у которых достоверно не доказано отсутствие неоплазий или дисплазий, требуют проведения детальных последующих исследований с целью выявления истинной природы поражения.

При III категории присутствует неинвазивная неоплазия низкой степени, однако риск возникновения инвазивного рака низкий. В данном случае рекомендовано местное лечение поражения в настоящее время или проведение наблюдения.

В случае IV категории имеется неинвазивная неоплазия высокой степени, вплоть до неинвазивного рака (сагсinoma in situ), существует риск инвазии и роста опухоли, поэтому больным данной категории показана эндоскопическая резекция слизистой или хирургическое лечение.

Больным, относящимся к V категории (инвазивная неоплазия), показано срочное оперативное лечение в связи с опасностью дальнейшего роста опухоли и метастазирования [28, 29, 30]. Использование Венской классификации на практике привело к росту совпадений патоморфологических заключений японских и западноевропейских исследователей примерно в 2 раза.

Международная классификация ХГ (Сиднейская система и ее Хьюстонская модификация) в последние

годы была дополнена интегральным показателем выраженности воспаления — степенью и выраженностью атрофии, т.е. стадией ХГ. Эта интерпретация морфологических признаков была разработана международной группой экспертов-патологов (Atrophy Club) и рабочей группой по оценке гастрита (OLGA — Operative Link on Gastritis Assessment).

Выступая на Всероссийском съезде патологов в Самаре (2009), Л.И. Аруин подчеркнул, что в отличие от ранее предлагавшихся схем классификации в новой пересмотрено и уточнено определение атрофии, которая обозначена не просто как уменьшение количества желез, а желез, свойственных данной зоне слизистой оболочки. Таким образом, КМ, а также псевдопило-рическая метаплазия тела желудка становятся не дополнительными (отдельными) характеристиками ХГ, а маркерами атрофии, что суммарно отражено в виде двух (главных) фенотипических вариантах атрофии: 1) атрофия без метаплазии с уменьшением объема желез, сочетающегося с фиброзом собственной пластинки слизистой оболочки; 2) атрофия с метаплазией с замещением желудочных желез кишечными и/или пилорическими (объем желез при этом может быть уменьшен, но может и не изменяться; главное, что специализированные клетки заменены клетками с другим фенотипом, что сказывается на функции железы). В связи с этим в диагностике атрофического гастрита правильно выполненная биопсия приобретает большое значение. В предлагаемой системе оценки гастрита по стадиям атрофии OLGA указано на необходимость взятия как минимум 5 биоптатов (рис. 2).

В 2008 г. P. Ramírez-Mendoza et al. сравнили эффективность использования Сиднейской системы

рис. 2. Протокол биопсии слизистой желудка при подозрении на атрофический гастрит (система OLGA)

гастритов и системы OLGA в диагностике ХАГ. Исследование показало низкую степень корреляции этих двух систем оценки биоптатов слизистой. Так, при оценке 120 биоптатов слизистой желудка разными патологами при использовании Сиднейской системы атрофия была выявлена в 4 случаях, при использовании системы OLGA — в 26 случаях. Авторы предлагают включить в арсенал патологов систему OLGA, особенно в случаях диагностики метапластической атрофии (рис. 3).

Исследования (Assessment of atrophic gastritis using the OLGA system / Satoh K., Osawa H., Yoshizawa M., Nakano H., Hirasawa T., Kihira K., Sugano K. // Helicobacter. 2008. № 13(3). P.225—229) по оценке атрофического гастрита в соответствии с системой OLGA подтвердили, что наибольшие степень и выраженность атрофии были выявлены у пациентов с ранними РЖ кишечного типа.

Вместе с тем H. El-Zimaity (2008) указывает, что, несмотря на то что в настоящее время установлено значение атрофического гастрита в развитии РЖ и для выделения групп риска полезно использование системы оценки биоптатов OLGA, остается много нерешенных вопросов в диагностике и профилактике атрофии слизистой желудка. Одним из направлений исследований является изучение корреляции стадий атрофического гастрита, определяемых по системе OLGA и серологических маркеров атрофии слизистой желудка.

Среди методов диагностики атрофического гастрита одним из основных является эндоскопический.

Акцентируя внимание на поиске таких признаков атрофии слизистой желудка, как просвечивание крупных и мелких сосудов, капиллярной сети, очагового углубления слизистой белесоватого цвета, чередование углубленных участков бледной истонченной слизистой с нормальными полями разового цвета, можно с высокой долей вероятности заподозрить желудочную атрофию. Последние данные по применению видеоэндоскопии с увеличением [31] показывают, что современная эндоскопия с увеличением может достоверно идентифицировать как нормальную желудочную слизистую оболочку, так и желудочную атрофию (чувствительность — 90%, специфичность — 96%).

Сложности эндоскопической трактовки относятся в основном к начальным стадиям, и здесь частота выявления атрофического гастрита зависит в конечном счете от ориентированности врачей на необходимость морфологической верификации любых очаговых изменений слизистой при ХГ и наблюдении в динамике за этими пациентами.

В группе пациентов с выявленными начальными формами РЖ определяется атрофический гастрит, включающий в 88% КМ и в 36% тяжелую дисплазию эпителия.

1. Атрофией следует считать необратимую утрату желез желудка с замещением их метаплазированным эпителием или фиброзной тканью.

2. Если эти признаки отсутствуют, но в биоптатах на фоне воспаления желез мало, о наличии или

No Atrophy (score 0) Mild Atrophy (score I) Moderate Atrophy (score 2) Severe Atrophy (score 3)

А No Atrophy (score 0) (including incisiira angularis) STAGE 0 STAGE I STAGE II STAGE II

п t Mild Atrophy (score 1) (including incisura angularis) STAGE I STAGE I STAGE II STAGE III

г U Moderate Atrophy (score 2) (including incisura angularis) STAGE II STAGE II STAGE III STAGE IV

111 Severe Atrophy (score 3) (including incisura angularis) STAGE III STAGE III STAGE IV STAGE IV

рис. 3. Определение стадии атрофии по системе OLGA

отсутствии атрофии можно судить по результатам повторной биопсии, но не раньше, чем через 6 мес после эрадикации Н.p.

3. Основными морфологическими маркерами атрофии являются два (главных) фенотипических варианта: 1) атрофия без метаплазии с уменьшением объема желез, сочетающихся с фиброзом собственной пластинки слизистой оболочки; 2) атрофия с метаплазией с замещением желудочных желез кишечными и/или пилорическими.

4. Активные методы диспансерного наблюдения за пациентами с использованием эндоскопии с биопсией дают возможность качественно улучшить диагностику начальных форм РЖ.

1. Злокачественные новообразования в России в 1998 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова,

B.В. Старинского. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 1999. —

2. Давыдов, М.и. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка / М.И. Давыдов, Тер-Ованесов // Современная онкология. — 2000. — Т. 2, № 1. — С.4—10.

3. Беспалов, В.Г. Индивидуальная профилактика рака / В.Г.Беспалов. — СПб.: Питер, 2001. — С. 123—126.

4. Далилович, к.к. Предраковые состояния органов пищеварения. Формирование групп повышенного риска / К.К. Далилович. — Минск: Технопринт, 1996. — С.43— 62.

5. Nardone, G. Is screening for and surveillance of atrophic gastritis advisable? / G. Nardone, A. Rocco, D. Compare [et al.] // Dig. Dis. — 2007. — № 25(3) — P.214—217.

6. Correa, P. The biological model of gastric carcinogenesis / P. Correa // JARC Sci. Publ. — 2004. — Vol. 157. — P.301 — 310.

7. Jaskiewicz, K. Chronic atrophic gastritis in a population at risk for gastric carcinoma / K. Jaskiewicz, H.D. Louwrens // Anticancer Res. — 1991. — Vol. 11. — P.835—840.

8. кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori / А.В. Кононов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1999. — № 2. — С.15—21.

9. Tanko, M.N. Relation between Helicobacter pylori, inflammatory (neutrophil) activity, chronic gastritis, gastric atrophy and intestinal metaplasia / M.N. Tanko, A.N. Manasseh, G.O. Echejoh [et al.] // Niger. J. Clin. Pract. — 2008. — № 11(3). — P.270—274.

10. Correa, P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention / P. Correa // Cancer Res. — 1992. — Vol. 52. — P.6735— 6742.

11. Correa, P. A Human model of gastric carcinogenesis / P. Correa // Сancer Res. — 1998. — Vol. 48. — P.3554— 3560.

12. Correa, P. The biological model of gastric carcinogenesis / P. Correa // JARC Sci. Publ. — 2004. — Vol. 157. — P.301 — 310.

13. Annibale, В. The long-term effects of cure of Helicobacter pylori infection on patients with atrophic body gastritis / В. Annibale, E. Di Giulio, P. Caruana [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. — P.1723—1731.

14. Sipponen, P. Diagnosis of atrophic gastritis from serum samples / P. Sipponen, M. Härkönen, A. Alanko, O. Suovaniemi // Clin. Lab. — 2002. — Vol. 48. — Р.505—515.

15. Василенко, В.Х. Опухоли желудка. Клиника и диагностика / В.Х. Василенко, С.И. Рапопорт, М.М. Сальман, Л.К. Соколов. — М.: Медицина, 1989. — С.42—45, 157.

16. Caruso, M.L. Histological identification of Helicobacter pylori in early and advanced gastric cancer / M.L. Caruso, L. Fucci // J. Clio. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 2. — P.601—602.

17. Genta, R.M. Can atrophic gastritis be diagnosed in the presence of Helicobacter pylori, infection? / R.M. Genta // Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / eds. R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Dordrecht; Boston; London: Kluwer Academic Publishers, 2000. — P.229—237.

18. Takuji, G. Incidence in lymph node metastasis from early gastric cancer: estimation with a large number of cases at two large centers / . G. Takuji, A. Yanagisawa, M. Sasako [et al.] // Gastric Cancer. — 2000. — Vol. 3. — Р.219—225.

19. Nakagawa, S. Relationship between histopathologic gastritis and mucosal microvascularity: observations with magnifying endoscopy / S. Nakagawa, M. Kato, Y. Shimizu [et al.] // Gastrointest. Endosc. — 2003. — Vol. 58. — Р.71.

20. Oderda, G. Campylobacter pylori a patologia gastroduodenale nel bambino / G. Oderda; M. Forni [et al.] // Ped. Med. Chir. — 1988. — № 10. — P.19—24.

21. Lee, Y. Histological changes of gastric atrophy and intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication / Y. Lee, Y.C. Jeon, T.Y. Koo [et al.] // Korean J. Gastroenterol. — 2007. —Vol. 50(5). — P.299—305.

22. Аруин, л.и. Helicobacter pylori: каким образом один возбудитель вызывает разные болезни / Л.И. Аруин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. — № 1. — C.36—41.

23. аруин л.и. Из 100 инфицированных Helicobacter pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? / Л.И. Аруин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. — № 1 (внеочередной вып.). — С.12— 18.

24. Sipponen, P. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study / P. Sipponen, P. Ranta, I. Kaariainen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 37. — Р.785— 791.

25. Kuipers, E.J. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication / E.J. Kuipers, L. Lundell, E.C. Klinkerberg-Knol [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1996. —Vol. 334. — P.1018—1022.

26. аруин, л.и. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. — М.: Триада-Х, 1998. — С.77—85, 219—253, 272, 483.

27. Niwa, т. Mixed gastric- and intestinal-type metaplasia is formed by cells with dual intestinal and gastric differentiation / Т. Niwa, Y. Ikehara, H. Nakanishi [et al.] // J. Histochem. Cytochem. — 2005. — Vol. 53, № 1. — P.75—85.

28. аруин, л.и. Новая международная классификация дис-плазий слизистой оболочки желудка / Л.И. Аруин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — № 3. — C.15—17.

29. Бобак, о.Я. Хронический атрофический гастрит — точка отсчета начала канцерогенеза / О.Я. Бобак, Ю.В. Протас

// Сучасна гастроентеролопя. — 2005. — № 5 (25). — С.10—11.

30. пасечников, В.Д. Ранний рак верхних отделов пищеварительного тракта / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков // Consilium medicum. — 2002. — С.13—18 (прил. «Диспепсия»).