NEOSENSYS.COM Симптомы, диагностика и методы лечения заболеваний.
Эрозивный гастрит – это заболевание пищеварительного тракта. Возникает оно, когда пищеварительные кислоты, которые вырабатываются клетками слизистой оболочки желудка, разрушают его же внутреннюю поверхность. В норме собственного слизистого секрета на поверхности эпителия желудка достаточно, чтобы защитить внутреннюю поверхность этого органа от воздействия кислот; однако при некоторых условиях этот защитный слой исчезает, и едкий желудочный сок принимается за свое разрушительное действие. Чем более ослаблена гладкая мускулатура желудка и повреждена слизистая, тем более вредное воздействие на нее оказывают собственные пищеварительные соки человека. В некоторых случаях наличие эрозивных повреждений слизистой оболочки никак не влияет на самочувствие человека; в других – проявляется острой болью до или после еды. Эрозивный гастрит может переходить в хроническое состояние.
Если эрозивный гастрит не лечить, он может привести к кровотечениям, образованию язв и даже раку (особенно подвержены развитию этого заболевания люди, чья слизистая оболочка тонкая от природы). Поэтому при появлении неприятных ощущений в желудке – болях, тошноте и так далее – необходимо немедленно обратиться к врачу. Особенно важно не пропустить развитие болезни людям, у родственников которых наблюдалось это заболевание.
В число причин, способных вызвать развитие этого заболевания, входят (один случай заболевания может быть вызван несколькими причинами):
Повреждения слизистой оболочки желудка. Это одна из самых распространенных причин; она может вызываться заболеванием (например, болезнью Крона), пищевыми аллергиями, непереносимостью некоторых продуктов (лактозы, глютена и пр.), коликами, высоким уровнем кислотности желудочного сока, инфекционными заболеваниями (вирусной или бактериальной природы), а также быть следствием радиационного излучения.
Травма. Удары, ушибы, порезы в области живота, а также операции на желудке способны не только травмировать слизистую оболочку, но и уменьшить приток крови, вызвать дефицит питания в тканях и способствовать истончению слизистой. В результате может возникнуть эрозия.
Лекарства. Все в мире имеет свою цену, и употребление медицинских препаратов – не исключение. Регулярный прием некоторых лекарств, например, анальгетиков, стероидных препаратов, а также антикоагулянтов может повысить шансы человека заработать эрозивный гастрит. Эти препараты способны медленно, исподволь разрушать слизистую оболочку желудка и кишечника, что в результате приводит к эрозии и образованию небольших язв. Особенно опасны с этой точки зрения нестероидные противовоспалительные препараты из-за специфического механизма их действия. Они подавляют простагландины – химические вещества, которые принимают участие в воспалительных процессах. Хотя НСПВП прекрасно подходят для снятия воспалений, у них есть один неприятный побочный эффект – продукция слизистого секрета, который защищает внутреннюю поврехность желудка от воздействия едких пищеварительных кислот, контролируется теми же простагландинами. Таким образом, если человек регулярно употребляет НСПВП, защитный слой слизи в желудке истончается, и в результате может развиться эрозивный гастрит.
Бактерии. Helicobacter pylori – одна из самых частых причин появления эрозивного гастрита. Хотя поначалу на человека наличие внутри непрошеных новых жильцов никакого влияния не оказывает, бактерии уже начинают свою разрушительную деятельность – ослабляют гладкую мускулатуру желудка и повреждают слизистую оболочку.
Алкоголь. Количество регулярно потребляемого алкоголя и возможность развития эрозивного гастрита находятся в прямой связи с друг с другом – алкогольные напитки раздражают внутреннюю поверхность желудка, что способно закончиться заболеванием.
Курение. Употребление табака влияет не только на легкие, сердце и сосуды, но и на пищеварительный тракт – у зарядлых курильщиков существует повышенный риск развития патологий (правда, большей частью это относится к язвам двенадцатиперстной кишки). Интересно, правда, что в случае заражения Helicobacter pylori курильщики находятся в более выгодном положении, чем некурящие – плотность поселения бактерий в желудках первых ниже, и, как следствие, атрофические изменения меньше.
Стресс. Под стрессом тут понимается тяжелая нагрузка на организм – обширные ожоги, вылеченная опасная болезнь, тяжелые травмы, перенесенные хирургические операции. Все это может послужить причиной появления у больного симптомов эрозивного гастрита. Также считается, что психологически тяжелые, стрессовые состояния способствуют появлению заболевания. Хотя достаточных свидетельств в поддержку этой теории нет, многие медики полагают, что улучшение общего качества жизни и низкий уровень стресса способны предотвратить возникновение (или рецидив) эрозивного гастрита.
Если у пациента наблюдается легкая форма заболевания, симптомы могут отсутствовать; больной не ощущает ни малейшего дискомфорта. В более тяжелых случаях симптомы эрозивного гастрита совпадают с симптомами гастрита обычного и могут включать в себя следующее:
Тошнота, рвота. Особенно часто эти симптомы наблюдаются, если гастрит вызван стрессовыми причинами. В очень редких случаях, если развитие болезни приводит к желудочному кровотечению, может наблюдаться рвота с кровью.
Изменение цвета стула, стул с кровью. В некоторых случаях эрозивный гастрит может привести к кровотечениям в желудке, кровь появляется в стуле, вызывая его потемнение. Происходит это довольно редко; как правило, примерно за неделю до начала кровотечения у пациента наблюдались другие симптомы гастрита.
Слабость, потеря аппетита, потеря веса, не вызванная какими-либо внешними причинами. Обычно довольно значительна – пациент может потерять несколько килограмм за очень короткий период.
Неприятные ощущения в желудке после еды, ощущение жжения до или после приема пищи. Порой желудок болит, даже если больной просто выпил стакан воды.
Если у вас стабильно наблюдается один (или несколько) из вышеуказанных симптомов в течение двух-трех и более дней, рекомендуется обратиться к врачу.
Если острый эрозивный гастрит может возникнуть под воздействием кишечной палочки или после потребления большого количества лекарств (особенно стероидов) в течение небольшого промежутка времени, то хронический медленно развивается на протяжении многих лет. Слизистый секрет, защищающий внутреннюю поверхность желудка, постепенно разрушается, и желудок продолжает подвергаться воздействию едких пищеварительных соков. Если острый гастрит в легкой форме в значительной степени обратим, то от хронического так просто не избавиться. Он может затухать и возобновляться в течение многих лет, однако при помощи соблюдения режима питания можно свести его проявления к минимуму.
К визиту к врачу стоит подготовиться заранее – например, уточнить, нужно ли перед приемом специалиста изменить режим питания, а также записать симптомы, которые вы наблюдаете у себя, включая даже те, которые на первый взгляд никак не связаны с предполагаемой болезнью. Также стоит зафиксировать на бумаге важные события, произошедшие в вашей жизни, например, полученные травмы или наличие каких-либо крупных тревожных или радостных событий. Составьте список всех лекарственных препаратов, витаминов или биологически активных добавок, которые вы принимаете. Все это рекомендуется рассказать врачу – данные помогут ему в постановке диагноза.
Врач может задать вам несколько вопросов, например, о степени тяжести симптомов, как именно вы бы описали боль в желудке – как жжение или простой дискомфорт, что именно вызывает появление симптомов, возможно, определенный род пищи или принимаемые лекарства. Также врач может поинтересоваться вашей семейной историей – были ли среди ваших родственников больные язвой желудка. Потом (или во время расспросов) врач проведет физический осмотр – осмотрит полость рта, легонько ощупает живот – это поможет приблизительно определить, где именно болит. Также, поскольку симптомы эрозивного гастрита аналогичны признакам гастрита других видов, врач может попросить вас пройти дополнительные обследования. Выбор анализов определяется степенью тяжести симптомов.
Анализы. Анализ крови берется, чтобы подтвердить или опровергнуть инфекционную природу заболевания, а также проверить уровень гормона гастрина (он отвечает за секрецию соляной кислоты). Еще доктор может попросить сдать анализ кала, чтобы проверить, есть ли в нем кровь или провести исследование на микрофлору.
Дыхательный тест. Определить, вызван ли гастрит Helicobacter pylori , можно при помощи дыхательного теста. Пациент пьет стакан жидкости, содержащей карбамид и крошечное количество радиоактивного углерода. Если в желудке есть те самые бактерии, то под воздействием вырабатываемого ими химического вещества карбамид выделяет углекислый газ, который всасывается в кровь и в результате оказывается в легких. Через некоторое время пациент выдыхает воздух из легких в плотный мешок, который потом запечатывается. Если причина эрозивного гастрита – деятельность Helicobacter pylori, то в воздухе из мешка можно будет обнаружить следы того самого радиоактивного углерода.
Эндоскопия. Для изучения состояния верхней части пищеварительной системы используется специальное устройство – эндоскоп. Это гибкая трубка, на конце которой находится крошечная камера, изображение с которой подается на монитор перед врачом. Трубку вводят по горлу в пищевод, желудок и тонкую кишку человека. Так врач ищет признаки воспаления и проверяет состояние внутренней поверхности желудка.
Биопсия. В некоторых случаях врач может попросить согласия пациента на проведение биопсии, чтобы определить очаг поражения и степень дегенерации ткани. Обычно это делается в кабинете врача, во время эндоскопического осмотра; небольшие образцы тканей «отщипываются» от внутренней поверхности желудка. Это совершенно не больно, так как слизистая желудка не имеет болевых нервных окончаний.
Радиологические исследования. УЗИ желудка, рентген желудка – эти методы позволят определить, где и как именно повреждена внутренняя поверхность желудка. На экран выводится изображение пищевода, желудка и тонкого кишечника; чтобы возможные поражения были более заметны, иногда пациента просят проглотить жидкость, содержащую барий – т. н. рентгеноконтрастное вещество. Некоторые участки желудка можно детально рассмотреть только с его применением.
Процесс лечения заболевания зависит от многих факторов и, самое главное, от общего состояния здоровья пациента и причины, вызвавшей у больного эрозивный гастрит. Обычно оно состоит из комбинации предписанных врачом медицинских препаратов и диеты (вкупе с отказом от принимаемых лекарств и биодобавок, если требуется). Важно провести лечение вовремя – с течением времени заболевание способно перейти в более тяжелую стадию и вызвать осложнения.
Для лечения эрозивного гастрита врач может предложить больному принимать следующие лекарства:
Антацидные препараты. Нейтрализуют кислые желудочные соки и быстро снимают вызванные ими боли. Побочные действия могут включать в себя запор или диарею – это зависит от веществ, входящих в состав препарата.
Антибактериальные препараты. Предназначены для лечения эрозивного гастрита, причина которого — Helicobacter pylori и прочие бактерии. Обычно врач назначает комбинацию антибиотиков, например, кларитромицин и амоксициллин, а также метронидазол. Курс лечения составляет 10-14 дней. Внимание! Курение уменьшает титры антител сыворотки против Helicobacter pylori и, возможно, влияет на эффективность лекарства.
Ингибиторы протонного насоса. Они замедляют выделение кислоты и помогают пораженным тканям желудка быстрее зажить. К этой категории относятся лекарства, активные вещества которых — омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и пантопразол. Стоит принять во внимание, что длительное применение ингибиторов протонного насоса, особенно в высоких дозах, способно увеличить риск переломов бедра, запястья и позвоночника. Проконсультируйтесь с врачом, возможно, для снижения риска переломов понадобится принимать препараты кальция.
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Эти лекарства уменьшают выработку кислоты, выделяемой в желудок, что снимает болевые ощущения при гастрите и помогает пораженной слизистой восстановиться. К ним относятся лекарства с активными веществами ранитидин, фамотидин, циметидин и низатидин.
Аналоги простагландина Е1 (мизопростол). Это эффективный препарат по заживлению пораженных тканей желудка. Также лекарство помогает предотвратить истончение слизистой, если по каким-либо причинам больной вынужден продолжать принимать НСПВП (например, при медикаментозном лечении артрита). Причем аналоги простагландина Е1 никак не влияют на эффективность принимаемых НСПВП. К сожалению, беременным и кормящим матерям принимать мизопростол нельзя.
Хирургическое лечение. В особо тяжелых случаях эрозивный гастрит приводит к необходимости операционного вмешательства – хирургического удаления пораженных участков ткани. Эту операцию обычно проводят для предотвращения распространения инфекции.
Хотя домашние способы лечения гастрита не могут полностью заменить лечение медикаментозное, однако они способны снять боль, облегчить течение болезни, способствовать восстановлению внутренней поверхности желудка и предупредить повторное развитие болезни. Тем не менее, применять эти методы рекомендуется под наблюдением врача – ведь речь идет о достаточно серьезном заболевании.
Вода. Каждый день необходимо выпивать от 6 до 8 стаканов воды – она способствует очищению организма и помогает желудку переварить пищу, особенно плотную и тяжелую.
Витамин Е. Исследования показали, что прием пищи, богатой витамином Е, или его добавки уменьшают воспаление внутренней поверхности желудка.
Семена льна. Снимают спазм мускулатуры ЖКТ, а отвар семян обладает успокаивающим, расслабляющим и обволакивающим действием на внутреннюю поверхность желудка. А так как отвар устойчив к растворению, его тонкий слой долго сохраняется на стенках желудка, защищая их от раздражающих веществ.
Йогурт. Нежирный натуральный йогурт с минимальным содержанием добавок стимулирует пищеварительный процесс, обладает обволакивающим действием на стенки желудка, защищая их от повреждения пищеварительными соками.
Лекарственные травы. При гастрите используется чага (обладает общеукрепляющим и противовоспалительным действием), корни солодки (снижают кислотность среды в желудке, обезболивают, уменьшают воспаление) и мята перечная (успокаивает, уменьшает боль, снимает воспаление).
Физические упражнения. Чтобы помочь организму справиться с болезнью, рекомендуется вести активный образ жизни – чем более крепок и подготовлен организм, тем проще ему справиться с трудностями.
Важной частью лечения эрозивного гастрита является диета – выбор продуктов может отразиться на степени тяжести заболевания, способствовать излечению или препятствовать ему. То, что вы едите, влияет как на выделение желудочной кислоты, так и на общее функционирование пищеварительного тракта. Что подойдет именно вам, определит врач, он и назначит диету, и расскажет о ее принципах. Обычно при гастрите назначают диету (или «стол») №1. У нее есть несколько вариаций в зависимости от тяжести заболевания – «хирургическая» разновидность предназначена для восстанавливающихся после операции больных (т. н. стол 1А и 1Б хирургический), «обычная» — для больных эрозивным гастритом в стадии обострения и при хронической форме. Как правило, если в обозначении стола присутствует буква, это диеты на короткое время, максимум неделю. Но если врач назначил «Стол №1», то придется его придерживаться надолго, пока поврежденная ткань полностью не восстановится и желудок не начнет нормально функционировать.
Однако все диеты при гастрите имеют в себе что-то общее.
Главнейший и самый важный принцип – сбалансированное питание, чтобы человек получал достаточное количество калорий, белков, жиров и углеводов, причем в легкой для желудка форме. Поэтому рекомендуется избегать продуктов, которые вызывают чувство тяжести или боль – даже если они рекомендованы диетой. Руководствуйтесь реакцией своего организма на употребляемую пищу.
Время приема пищи. При эрозивном гастрите рекомендуется изменить свой режим питания – вместо обильных приемов пищи через большие промежутки времени перейти на частое, но дробное питание. Это помогает снизить нагрузку на стенки желудка. Ужинать следует по крайней мере за два час до сна.
Тщательное пережевывание пищи. Также рекомендуется медленно и вдумчиво жевать пищу, а не заглатывать ее крупными кусками – смоченную слюной и измельченную еду будет проще переварить.
Блюда должны быть мягкими по консистенции и легко усваиваться. Это значит, что большинство продуктов питания нужно будет подвергнуть термической обработке (сварить или запечь) для разрушения содержащихся в ней волокон. Если в процессе запекания на продукте образовалась жесткая корочка, рекомендуется ее срезать. Крупные куски лучше измельчать, чтобы больному желудку было проще с ними справиться. Также считается, что для лечения эрозивного гастрита очень эффективна жидкая диета или, попросту, супы, особенно крупяные.
Стараться воздерживаться от продуктов, стимулирующих аппетит и способствующих выделению желудком кислоты. Сюда входят бульоны, специи, различные пробуждающие аппетит закуски, соленья, копчености, жирное, жареное и прочие вкусные, но вредные для больного желудка вещи. Количество употребляемой соли лучше обговорить с врачом.
Температура пищи. Блюдо не должно быть ни слишком горячим, ни слишком холодным – большие перепады температуры замедляют восстановление и заживление пораженной ткани желудка.
Полный список рекомендуемых и запрещенных продуктов составит врач (он же укажет, какого типа диеты придерживаться), однако в среднем рекомендуется руководствоваться следующими правилами:
Статья посвящена рассмотрению современных схем лечения инфекции Helicobacter pylori и месту в них кларитромицина. Приведены современные рекомендации международных консенсусов Маастрихт Обсуждаются возможные пути решения основных проблем, связанных с ростом резистентности H. pylori к антибиотикам. Изложены основные причины ее развития. Особое внимание уделено перспективам применения новых схем терапии, в частности последовательному режиму эрадикации с включением кларитромицина, и качеству антибактериальных лекарственных средств.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антихеликобактерная терапия, кларитромицин, микробная резистентность, генерики
Открытие инфекции Helicobacter pylori, признание ее важной роли в этиопатогенезе язвенной болезни (ЯБ) желудка и 12-перстной кишки, активного хронического антрального гастрита (тип В), атрофического гастрита, некардиального рака и MALT-лимфомы желудка во многом принципиально изменило сложившиеся ранее подходы к профилактике и лечению перечисленных распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На первый план помимо широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных препаратов, в первую очередь ингибиторов протонной помпы (ИПП), вышла антибактериальная терапия.
Огромное внимание, уделяемое пилорическому хеликобактеру на протяжении последних десятилетий, было полностью оправданно полученными клиническими результатами. В странах Европы, Северной Америки и Австралии, где систематически проводились разработка и внедрение в широкую практику эффективных методов диагностики и лечения инфекции H. Pylori, отмечены значительное снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной ЯБ и хроническим гастритом, а также тенденция к снижению распространенности рака желудка [28, 33].
Показания и условия проведения антихеликобактерной терапии
На сегодняшний день предложено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем антихеликобактерной терапии, обязательным компонентом которых являются антибиотики. Положительный эффект эрадикации инфекции H. pylori на течение и прогноз ассоциированных с ней заболеваний доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, отражен в мета-анализах этих исследований и международных консенсусах Маастрихт I-III [33, 34].
Основными показаниями к диагностике инфекции H. pylori и проведению антихеликобактерной терапии служат [33]:
2. Канцерпревенция желудка:
— длительном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ацетилсалициловой кислоты (однако эрадикационная терапия недостаточна для предотвращения НПВС-ассоциированных язв);
— длительном приеме ИПП (например, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью);
Антибактериальные лекарственные средства, используемые в схемах антихеликобактерной терапии, в идеале должны иметь ограниченный спектр действия, стабильность и активность в любой рН-среде (кислой, нейтральной и слабощелочной). Важным является способность антибиотика проникать в слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо из кровотока со стороны собственной пластинки. Комбинация антибактериальных препаратов должна обеспечивать высокую эффективность эрадикации H. pylori, быть экономически приемлемой, лишенной серьезных побочных эффектов и простой, что важно для поддержания высокой приверженности лечению. Оптимальным является сочетание в схемах компонентов, обладающих синергичным взаимодействием.
К сожалению, достаточно много причин ограничивают выбор антибиотиков для включения их в схемы лечения инфекции H. pylori. К основным причинам относят: избирательное действие препарата даже в пределах одной группы на рост и выживаемость микроорганизма, наличие антибиотикорезистентности и побочные эффекты терапии. Важно учитывать не только механизмы действия и антибактериальную активность препаратов in vitro, но и реальную эффективность антибиотиков в отношении H. pylori в условиях агрессивной среды желудка и 12-перстной кишки, которая может существенно отличаться от лабораторных данных.
Принципы лечения инфекции H. pylori
В целом за последние десять лет принципы лечения инфекции H. pylori не претерпели существенных изменений. Третьим Маастрихтским соглашением рекомендовано применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута с выделением схем терапии первой и второй линий [7, 33].
Терапию начинают со схемы первой линии на основе кларитромицина:
Длительность лечения рекомендовано пролонгировать с 7 до 14 дней, что достоверно повышает эффективность эрадикации на 12 % по сравнению с 7-дневным режимом терапии и снижает вероятность развития вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину. По нашим данным, двухнедельная схема лечения позволяет повысить показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3 %. При этом, если в качественных «локальных » исследованиях доказана эффективность и рентабельность 7-дневной схемы тройной терапии первой линии, то последняя может продолжать применяться в клинической практике [6, 12].
По рекомендациям III Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии может применяться схема в составе ИПП, кларитромицина и метронидазола. Однако назначение данной комбинации может быть оправданно в тех случаях, когда резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к метронидазолу не превышает 40 %. В России этот порог вследствие широкого и часто бесконтрольного назначения метронидазола, к сожалению, преодолен и его использование в составе тройной эрадикационной схемы первой линии является нецелесообразным [5].
Говоря о препаратах, входящих в состав схем первой линий эрадикации, следует подчеркнуть основные свойства кларитромицина позволяющие ему оставаться незаменимым компонентом антихеликобактерной терапии.
Кларитромицин в схемах антихеликобактерной терапии
Кларитромицин (Клацид) — полусинтетический антибиотик группы макролидов с высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит все другие препараты данной группы. Так, исследования по сравнению схем эрадикационной терапии с азитромицином и кларитромицином показали, что эффективность последнего выше почти на 30 %. Это обстоятельство делает его единственным макролидом, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции [33, 44].
Кларитромицин обладает липофильными свойствами и хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т. ч. в желудочный секрет, создавая там высокие и стабильные концентрации. Его действие связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 508-субъединицей рибосомы и является бактериостатическим. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2-4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при антихеликобактерной терапии. Помимо этого кларитромицин обладает выраженной противовоспалительной активностью, обусловленной его способностью ингибировать продукцию провоспалительных и стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов [2].
Кларитромицин устойчив к воздействию соляной кислоты желудочного сока. При пероральном приеме он быстро всасывается в ЖКТ (скорость достижения пиковой концентрации в плазме — 1,8-2,8 часа). Биодоступность кларитромицина составляет 52-55 %, а период полувыведения при приеме 500 мг 2 раза в сутки — 7-8 часов. Биотрансформация препарата происходит в печени с участием цитохрома Р450 [8].
С учетом того факта, что кларитромицин и амоксициллин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, для обеспечения антимикробной активности важное значение имеет их комбинация с ИПП. Кроме того, поддержание уровня рН в желудке выше 3 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина (период полураспада в желудочном соке при рН 1 составляет 1, а при рН 7-205 часов), обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori [8].
Важным свойством кларитромицина является синергизм с омепразолом, в процессе которого фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов осуществляется на уровне изоферментов цитохрома Р450. Кларитромицин не влияет на кислотную продукцию, но его применение в сочетании с омепразолом вызывает достоверное повышение степени ощелачивания желудка по сравнению с изолированным приемом ИПП. При назначении кларитромицина и омепразола концентрация последнего в крови и время его полувыведения увеличиваются. Аналогичные изменения фармакокинетики отмечаются и у кларитромицина при одновременном приеме с омепразолом, причем наблюдается линейное увеличение концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка и желудочной слизи. Также доказано наличие синергизма кларитромицина с пантопразолом, лансопразолом и эзомепразолом [26, 42].
В случае неэффективности антихеликобактерной терапии первой ступени (отсутствие эрадикации Н. pylori через 6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) в течение 7 дней назначают четырехкомпонентную схему антихеликобактерной терапии второй линии:
При этом следует иметь в виду, что использование висмута в эрадикационных схемах позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к метронидазолу [4, 13, 33].
Вместе с тем, если резистентность H. pylori к кларитромицину в регионе превышает 20 % либо у пациента имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину, оправданным является применение стандартной четырехкомпонентной схемы на основе висмута в качестве альтернативной терапии первой линии. При этом эффективность трех- и четырехкомпонентных схем приблизительно одинакова, составляя 85 и 87 % соответственно. Недостатками данного варианта лечения служат: сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов, необходимость принимать значительное количество таблеток и большее число побочных эффектов [22, 31]. При наличии в регионе высокого уровня устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori применение четырехкомпонентных схем на основе висмута достоверно эффективнее тройной терапии [19]. Прием большого количества лекарств по достаточно сложной схеме нередко значительно снижает приверженность пациента проводимому лечению, что является второй по частоте причиной неудачи антихеликобактерной терапии. Данную проблему попытались решить путем создания комплексного средства, содержащего в одной капсуле препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при 10-дневном курсе составил 87,7-93,0 %. В России данная лекарственная комбинация, к сожалению, не зарегистрирована [32, 38].
Резистентность Н. pylori к антибиотикам
Многоцентровые исследования, проведенные в Европе, показали наличие разного уровня устойчивости H. pylori к кларитромицину. В Северной Европе резистентность к данному антибиотику находится на уровне 5-15 %, в то время как в странах Южной Европы этот показатель составляет уже 21-28 % [14, 18, 35]. В Турции резистентность к кларитромицину зарегистрирована в 44-48 % случаев [39]. В США в 1999-2003 гг. число больных хеликобактер-ассоциированными заболеваниями, контаминированных резистентными к кларитромицину штаммами бактерии H. pylori, составляло 10-12 %, однако на Аляске этот показатель находился на уровне 31 % [11, 35].
В то же время в России 20 %-ный рубеж резистентности к кларитромицину еще не преодолен, что дает возможность сохранить тройную терапию на основе кларитромицина в качестве эрадикационной схемы первой линии и рекомендовать ее к широкому использованию для лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori.
Кроме этого в качестве второй линии эрадикации могут использоваться схемы тройной терапии, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин (1000 мг 2 раза/сут) в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза/сут) или фуразолидоном (200 мг 2 раза/сут) [33].
В том случае если применение первой и второй линии антихеликобактерной терапии не приводит к эрадикации Н. pylori, дальнейшую тактику ведения пациента следует выбирать после определения чувствительности Н. pylori ко всем антибиотикам, использующимся в схемах эрадикации.
Несмотря на наличие освещенных выше стандартных рекомендаций, базирующихся на многочисленных исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах, продолжается активный поиск новых способов проведения антихеликобактерной терапии. Это связано в первую очередь со снижением эффективности терапии первой линии, что вызвано достаточно быстрым ростом резистентности Н. pylori к антибиотикам. Около трети случаев неудачи эрадикации при применении стандартной терапии первой линии связаны с наличием резистентности к кларитромицину.
Резистентность Н. pylori к антибиотикам подразделяется на первичную, которая всегда является следствием предшествующего лечения макролидным антибиотиком по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии.
Основные причины развития резистентности к кларитромицину:
При определении чувствительности H. pylori к антибиотикам наибольшее клиническое значение имеет резистентность данной бактерии к кларитромицину. Механизм формирования устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину заключается в появлении мутаций, которые ведут к конформационным изменениям в рибосомах бактериальной клетки, являющихся мишенями действия антибиотика [3, 35].
Основные пути профилактики и преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам, в частности к кларитромицину:
В последнее время был предложен ряд методов молекулярной диагностики, позволяющих обнаружить мутации, ведущие к развитию резистентности. Из наиболее перспективных следует отметить методику определения специфических последовательностей рибосомальной ДНК с помощью полимеразной цепной реакции, которая помимо выявления резистентности может использоваться и как эффективный метод диагностики хеликобактериоза при исследовании кала и биоптатов слизистой оболочки желудка [43]. В то же время III Маастрихтское соглашение рекомендует применять определение чувствительности к кларитромицину только в случае неудачи второй линии антихеликобактерной терапии либо если распространенность штаммов H. pylori, резистентных к нему, в данной популяции превышает 20 %.
Последовательная антихеликобактерная терапия
Одним из наиболее обнадеживающих подходов к проведению эрадикации является т. н. последовательная терапия, предложенная в Италии, важнейшим компонентом которой служит кларитромицин. Предпосылками для ее создания стали данные, полученные в середине 90-х гг. прошлого века. Тогда было показано, что эффективность антихеликобактерной терапии второй линии после неудачного первого курса выше, если в качестве первой линии назначалась 14-дневная двойная терапия с ИПП и амоксициллином, а в качестве второй — стандартная 7-дневная терапия, чем в том случае, если эти схемы применяли в обратном порядке [40].
Курс лечения при назначении последовательной терапии делится на два этапа. В первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), а следующие 5 дней — тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и тинидазола (500 мг 2 раза в сутки) [13]. В Италии и Испании была проведена серия исследований, каждое из которых включало не менее 100 пациентов. Могообещающие результаты применения последовательной терапии были показаны как у взрослых, так и у детей. Уровень эрадикации при хорошей переносимости лечения составил 91-95 %. При этом важно учитывать, что эти работы проводились в странах с высоким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину [15-17, 20, 21, 27, 47].
Интересны данные недавно проведенного мета-анализа, в котором изучали результаты десяти рандомизированных контролируемых исследований с участием 2747 пациентов. Проводилось сравнение эффективности последовательной терапии с 7- и 10-дневной стандартной тройной схемой. Частота успешной эрадикации в случае последовательной смены антибиотиков составила 93,4 %, а в случае применения стандартного режима — 76,9 %. Абсолютное снижение риска неэффективности лечения при последовательной терапии достигло 16 %. Подгрупповой анализ продемонстрировал более высокую эффективность последовательного лечения в группах с высоким риском неудачи эрадикации (курение, функциональная диспепсии) [30].
Более того, показана эффективность последовательной терапии в отношении кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori. Успех антихеликобактерной терапии достигнут у 89 % пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 44 % больных, получавших стандартную тройную терапию [45]. Истинные причины такой высокой результативности до конца не ясны. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, увеличивая тем самым эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки H. pylori, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.
В то же время в других странах, включая Россию, крупных исследований последовательной терапии не проводилось. Пока нет работ и по сравнению этого нового режима лечения инфекции H. pylori с 14-дневными схемами тройной терапии и четырехкомпонентной схемой на основе висмута. Дальнейшие работы по изучению данного перспективного варианта антихеликобактерной терапии позволят, по-видимому, установить точное место последовательного режима в системе первой и второй линий эрадикации.
Варианты второй линии эрадикации
Помимо последовательной терапии рассматриваются различные варианты второй линии эрадикации, отличающиеся от классической квадротерапии, рекомендованной III Маастрихтским консенсусом.
На сегодняшний день в случае неудачи эрадикации возможны три варианта дальнейших действий:
Если в схему первой линии входил кларитромицин, он не должен использоваться на втором этапе. Возможно, исключение может составить последовательный режим терапии, первые результаты применения которого способны свидетельствовать о возможности преодоления резистентности к данному антибиотику [45].
В качестве терапии «спасения» обсуждаются три потенциальных варианта 10-дневной схемы лечения: к ИПП (в стандартной дозировке 2 раза в сутки) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в сутки) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в сутки) либо фуразолидон (200 мг 2 раза в сутки), либо рифабутин (150 мг 2 раза в сутки).
Наиболее изучена и перспективна схема с включением левофлоксацина, которая по сравнению с четырехкомпонентной терапией лучше переносится и приводит к успешной эрадикации в 81-87 % случаев. При этом 10-дневный режим лечения превосходит 7-дневный, а доза 500 мг так же эффективна, как и 1000 мг [25, 41]. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина. В исследовании, в котором амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при 7-дневном режиме терапии второй линии составил 84 % [23].
Вторая линия эрадикации с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет небольшую стоимость по сравнению с другими схемами «спасения». Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85 % [29, 46].
Схемы с применением рифабутина эффективны у 74-91 % пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, и в нашей стране по понятным причинам его назначение в качестве антихеликобактерного препарата является нецелесообразным [10, 24, 36].
Проблема качества антибактериальных препаратов
Помимо резистентности H. pylori и низкой приверженности пациентов лечению важным фактором, который может способствовать неудаче антихеликобактерной терапии, является качество препаратов, входящих в схемы эрадикации.
В настоящее время большое внимание уделяется сравнению оригинальных препаратов и их воспроизведенных копий (генериков). Оригинальный препарат — это впервые синтезированная и прошедшая полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственная субстанция, активные компоненты которой защищены патентом. Генерик — это лекарственный препарат, характеризующийся доказанной эквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый без лицензии разработчика другой компанией-производителем. Генерики могут выпускаться после истечения срока патентной защиты оригинального препарата [1].
При этом выделяют три типа эквивалентности оригинальных и генерических фармакологических препаратов: фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность и клиническая терапевтическая эквивалентность [1].
Фармацевтическая эквивалентность — эквивалентность препаратов по качественному и количественному составу лекарственных компонентов, которая определяется по фармакопейным тестам. Важным является и отсутствие значительных отклонений в составе вспомогательных компонентов, которые могут изменить качество препарата, его биодоступность, а иногда и привести к токсическим или аллергическим реакциям.
Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) оценивается с помощью определения скорости и степени всасывания оригинального средства и генерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах на основании измерения концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность). При этом фармацевтическая эквивалентность не обязательно обеспечивает фармакокинетическую эквивалентность. Относительная биодоступность — это относительное количество лекарства, которое достигает кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания). Препараты являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства. Однако биодоступность генериков нередко может значительно (до 20 %) отличаться от таковой оригинального препарата.
Не менее важной является терапевтическая эквивалентность оригинального препарата и генерика, которая определяется после проведения клинических сравнительных исследований. Данные по эффективности и безопасности оригинального препарата нельзя полностью переносить на его генерики.
Особенно большое значение имеет выбор оригинального или генери-ческого препарата при проведении антибактериальной терапии, в частности эрадикации инфекции H. pylori. Низкая антимикробная активность препарата может вести к снижению клинической эффективности терапии и нарастанию распространенности резистентных штаммов бактерий. В связи с этим интересна работа, в которой представлены результаты сравнительного исследования качества оригинального кларитромицина (Клацида, Эбботт Лэбораториз, США) и 65 его генериков из 18 стран Европы, Латинской Америки, Азии, Африки и Тихоокеанского региона. У 9 % образцов, в т. ч. и европейских производителей, содержание кларитромицина не соответствовало стандартам компании разработчика оригинального препарата (95-105 % от дозы указанной на упаковке). Это особенно важно при проведении эрадикации, т. к. кларитромицин в этом случае имеет четкую дозозависимую эффективность. Из 50 исследованных в данном эксперименте генериков 34 % показали меньшую скорость высвобождения активного кларитромицина при растворении по сравнению с оригинальным препаратом. Однако большинство из них уложились в нормы растворимости (80 % препарата за 30 минут), установленные Эбботт Лэбораториз для данного антибиотика. Значительное число (19 %) генериков имело превышение рекомендованного компанией Эбботт 3 %-ного лимита посторонних примесей. При этом 30 % лекарственных средств превысили 0,8 %-ный лимит по диоксиметилэритромицину А.
Достаточно большое число генерических препаратов в целом не эквивалентно оригинальному кларитромицину in vitro. В то же время практическое значение этих данных нуждается в уточнении при проведении сравнительных клинических испытаний [37].
Нельзя забывать о возможности приобретения и использования пациентами фальсифицированных антибактериальных препаратов, которые, по данным ВОЗ, являются самой часто подделываемой группой лекарственных средств. В частности, на первом месте в мире по частоте фальсификации стоит амоксициллин. Последствиями применения таких «лекарств» служат не только неудача антихеликобактерной терапии, разочарование больных в результатах лечения и формирование антибиотикорезистентности, но и развитие серьезных осложнений [9].
Таким образом, благодаря своей эффективности и безопасности кларитромицин (Клацид) продолжает оставаться в России неотъемлемой составляющей антихеликобактерной терапии первой линии. Широкие перспективы применения кларитромицина в схемах как первой, так и второй линий эрадикации связаны с дальнейшей разработкой и внедрением последовательных схем терапии, которые, по-видимому, позволят преодолеть устойчивость H. pylori к данному антибиотику и повысить эффективность лечения даже в регионах с высокой антибиотикорезистентностью.